광고
광고
광고
광고
광고

All Statins are the same in Safety and Outcome for Asian?(20200903)

2020 ICOMES / 연자 : 김상용 교수(조선대병원)

후생신보 | 기사입력 2020/10/12 [09:39]

All Statins are the same in Safety and Outcome for Asian?(20200903)

2020 ICOMES / 연자 : 김상용 교수(조선대병원)

후생신보 | 입력 : 2020/10/12 [09:39]

아시아인에게 더욱 적합한 pitavastatin의 임상적 유용성

 

▲ 김상용 교수(조선대병원)

LDL-C를 감소시킬수록 심혈관 질환 위험도 감소한다는 것은 이미 잘 알려져 있고(Lancet, 2005), 심지어는 LDL-C에 대해 'the lower, the better'로 여겨지고 있다. 이러한 개념은 statin이 개발된 후 심혈관 질환으로 인한 사망률이 현저히 감소하면서 본격적으로 대두되었다. 

 

현재는 다양한 성분의 statin이 시판 중이며, 각 약물마다 용량과 대사 과정, 효력, 안전성 등에는 차이가 있다. 한편, 대부분의 statin의 임상 연구는 서양인을 대상으로 진행되었으므로 그 결과를 동양인에게도 동일하게 적용할 수 있을지 의문이 제기되었다. 오늘 강의는 이에 초점을 맞추어, 아시아인에서 모든 statin이 동일하다고 볼 수 있을지 pitavastatin의 임상 연구를 중심으로 논의해 보도록 하겠다.

 

■ 아시아인에서 pitavastatin의 대규모 임상 연구

REAL-CAD 연구(Circulation, 2018)는 일본의 안정형 관상 동맥질환 환자에서 고용량 statin의 안전성과 유효성을 평가하기 위한 연구로써, 전향적, 다기관, 오픈 라벨 연구로 진행되었다. 

Stable CAD 환자 13,054명에게 pitavastatin 1mg/day를 투여하여 LDL-C이 120mg/dL 미만으로 안정적으로 조절된 환자들을 대상으로 하였고, pitavastatin 1mg/day로 계속 유지한 군과 pitavastatin 4mg/day로 증량한 군을 총 60개월 동안 비교 평가하였다. 

 

Primary endpoint로는 심혈관 질환 관련 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 허혈성 뇌졸중, 입원을 요하는 불안정형 협심증의 발생률로 하였다. 연구 기간 동안 양 군의 지질 변화를 보면, pitavastatin 1mg 군에 비해 4mg 군의 LDL-C, TG 감소 및 HDL-C 증가 효과가 더 우수하였다. 연구 기간이 6개월로 비교적 짧았지만 이 기간 동안 hs-CRP는 pitavastatin 1mg 군은 큰 변화가 없었던 반면 pitavastatin 4mg 군은 의미 있게 감소하였다(p<0.001). Primary endpoint 분석 결과, pitavastatin 4mg 군의 심혈관 질환 발생률은 1mg 군에 비해 19% 유의하게 낮았다(p=0.01). <그림 1>

▲ Pitavastatin 4mg의 우수한 심혈관 질환 감소 효과


Primary endpoint와 더불어 관상동맥 재개통술(coronary revascularization)을 함께 평가한 secondary endpoint 분석 결과에서도 pitavastatin 4mg 군은 1mg에 비해 17% 유의하게 낮았다(p=0.002). 피험자 연령, 성별, 당뇨병 동반 유무, LDL-C, CRP, TG, BMI 등 다양한 변수에 따른 sub-analysis도 함께 진행하였다. 모든 분석 결과, pitavastatin 4mg은 1mg에 비해 심혈관 위험을 감소시키는 것으로 나타났고 특히 당뇨병 유무와도 상관 없이 일관된 결과를 얻을 수 있었다. 

 

안전성 면에서는 pitavastatin 4mg과 1mg 사이에 큰 차이는 없었다. Statin 투여에 따른 당뇨병 발생률은 statin 용량에 비례하는 것으로 알려져 있으나 pitavastatin 4mg 군의 당뇨병 발생률은 1mg 군에 비해 높지 않았다. 따라서 pitavastatin 4mg은 1mg에 비해 지질 개선 효과가 우수하고 그에 따른 심혈관 질환 감소 효과도 우수한 것으로 평가되었다. 

 

■ 아시아인에서 statin의 장기적인 심혈관 효과 

아시아인을 대상으로 statin을 head-to-head로 비교한 연구는 거의 없었다. TOHO-LIP 연구(International Journal of Cardiology, 2020)는 비슷한 효능을 갖고 있는 pitavastatin 2mg과 atorvastatin 10mg을 장기적으로 심혈관질환 발생결과에 대해 직접 비교한 최초의 임상 연구이다. 이 연구는 전향적 오픈 라벨 연구로 진행되었고 죽상동맥경화성 질환의 위험 요인을 1가지 이상 가지고 있는 환자 664명을 대상으로 하였다. 선정된 피험자들은 pitavastatin 2mg/day 투여군 또는 atorvastatin 10mg/day 투여군으로 무작위 배정되었고, 연구 기간은 총 240주였다. 

 

양 군에 배정된 피험자 특성은 동등한 수준이었고, 양 군 모두 당뇨병을 동반한 피험자 비율이 76% 정도로 매우 높았다. 또한 심혈관 질환을 이미 경험했던 환자 비율이 25% 정도였으므로 나머지 75%는 심혈관 1차 예방에 해당하였다. 연구 기간 동안 양 군의 LDL-C, 총 콜레스테롤, HDL-C 및 non-HDL-C 변화는 거의 차이가 없었다. 이와 같은 동등한 수준의 지질 변화에도 불구하고 primary endpoint로 평가한 심혈관 질환 관련 사망, 돌연사, 심근경색, 뇌졸중, 일과성 허혈발작 및 심부전의 발생비율은 pitavastatin 2mg 군이 atorvastatin 10mg 군에 비해 63.4%나 유의미하게 낮았다(p=0.0038).  <그림 2>

▲ Pitavastatin과 atorvastatin의 심혈관 질환 발생률 비교


Primary endpoint와 관상동맥 재개통술을 함께 분석한 secondary endpoint 역시 pitavastatin 2mg 군이 atorvastatin 10mg 군에 비해 65.6% 의미 있게 낮았다(p=0.0002). 따라서 pitavastatin 2mg은 atorvastatin 10mg에 비해 심혈관 질환 발생을 보다 효과적으로 감소시킴을 알 수 있다. 

 

단, 이 연구에서 양 군의 LDL-C를 비롯한 지질 변화 정도는 동등하였음에도 심혈관 질환 발생률은 의미 있는 차이를 보인 이유는 아직 명확하지 않으나 지질 변화 이외에 pitavastatin 고유의 다면 발현 효과에 의한 것으로 추측해 볼 수 있겠다(pleiotropic effect). 연구에 참여한 일부 피험자를 대상으로 1년 동안의 hs-CRP 변화를 추적 관찰해 본 결과, Atorvastatin 군에서는 hs-CRP의 유의한 변화가 없었으나(p=0.720) pitavastatin 군의 hs-CRP는 의미 있게 감소하는 차이를 보였다(p=0.019). 이와 같은 차이가 두 약물의 심혈관 결과의 차이를 만드는데 데 일부 기여하는 것으로 생각된다. 앞으로 더 많은 sub-analysis를 진행하여 pitavastatin의 심혈관 질환 감소 효과를 좀 더 명확하게 설명할 수 있기를 기대한다. 

 

안전성 평가 결과, 전반적인 이상반응 발생률과 당뇨병 발생률은 큰 차이가 없었으나 근육통 등의 근육 관련 이상반응 발생률은 atorvastatin 군이 유의하게 높았다(1.3% vs 3.9%, p=0.036). 

 

■ Statin이 당뇨병 발병에 미치는 영향

Statin 투여 시 발생할 수 있는 NODM(new-onset Diabetes Mellitus)에 대해 어떤 점들을 고려해야 하는지 살펴보자. Rosuvastatin에 대한 JUPITER 연구에서 statin에 의한 NODM이 처음 보고되었다. 

이 연구에서 rosuvastatin 군의 NODM 발생률은 대조군에 비해 26% 유의하게 높았다(NEJM, 2008). 이후 statin에 대한 대규모 임상 연구를 대상으로 메타 분석이 진행되었다. 

 

분석 결과, statin을 투여하면 NODM 발생률이 약 9% 정도 증가시키는 것으로 나타났다.(Lancet, 2010) 이를 바탕으로 2012년 FDA는 statin의 labeling에 ‘당뇨병 이상반응’을 추가하였다. 

그러면, 주로 어떤 환자에게 statin을 투여할 때 NODM의 위험이 증가하는 것일까? METSIM 코호트 연구(Diabetologia, 2015)에 따르면, 대사 증후군을 동반한 환자에게 statin을 투여하면 NODM 발생률이 46%나 증가하였다. 따라서 대사 증후군 환자들이 statin에 의한 NODM에 상당히 취약한 것으로 보인다. 구체적으로 어떤 요인이 statin에 의한 NODM을 증가시키는지 밝혀내기 위한 연구가 다수 진행되었다. 

 

이에 대해 몇 가지 살펴보겠다. 먼저, statin을 투여한 기간이 길수록 statin에 의한 NODM 발생률도 증가한다(Diabetes Metab Res Rev, 2019). 

두 번째는 statin의 용량이다. 고용량 statin과 저용량 statin을 비교한 메타 분석 결과에 따르면, 고용량 statin에 의한 NODM 발생률은 저용량 statin에 비해 12% 정도 높았다(JAMA, 2011). 

세 번째는 인종적인 차이이다. Statin에 의한 NODM 발생률은 인종에 따른 차이도 있는데, 특히 아시아인은 statin에 의한 NODM 발생률이 높다고 알려져 있다. 인종에 따른 statin에 의한 NODM 발생률은 분석한 연구가 WHI에서 진행되었는데, 아시아인은 statin 투여 후 NODM 발생률이 1.78배 증가하였다(Arch Inetrn Med, 2012). 참고로, 백인은 1.49배, 아프리카-아메리칸은 1.18배, 히스패닉은 1.57배 증가하였다. 다른 인종도 statin 투여 후 NODM 발생률이 증가하기는 하지만 아시아인에서 가장 많이 증가함을 알 수 있다. <그림 3>

▲ Statin 투여에 따른 NODM 발생률의 인종 간 비교


NODM 발생률뿐만 아니라 statin의 지질 개선 효과도 인종마다 차이가 있다. 아시아인과 서양인에게 같은 정도의 LDL-C 감소 효과를 얻기 위해 필요한 statin 용량과 투여 기간을 비교하는 메타분석 연구를 살펴보면, 서양인에 비해 아시아인은 좀 더 적은 용량과 짧은 투여 기간 만으로도 충분한 LDL-C 감소 효과를 얻을 수 있었다. 예를 들어, LDL-C 123mg/dL에서 45mg/dL 정도까지 감소시키기 위해 필요한 rosuvastatin의 용량은 아시아인에서는 약 14mg인데 비해 서양인은 40mg이 필요하였고, 동일한 LDL-C 감소 효과를 나타내는데까지 아시아인은 약 10개월이 소요되었으나 서양인은 약 24개월이 소요 되었다. 이러한 경향은 rosuvastatin뿐만 아니라 atorvastatin도 마찬가지였다. 

 

이와 같이 아시아인의 statin 대사가 서양인과 다르다는 점은 이미 잘 알려져 있는 사실이다. Rosuvastatin labeling에는 아시아인의 경우 서양인과 동일한 용량을 투여하더라도 혈중 농도는 2배 가량 증가할 수 있으므로 적절한 용량 조절을 해야 한다고 명시되어 있다. 

 

ACC/AHA 가이드라인 역시 이러한 내용을 반영하고 있다. 인종 간의 lipid profile 자체가 차이가 있으므로 일본을 비롯한 아시아인에서는 statin의 초기 용량을 신중하게 설정하도록 권고하였다. 특히, rosuvastatin의 초기 용량은 서양인은 10mg이 적절하지만 아시아인에서는 5mg으로 제시하였다. 이와 같은 인종에 따른 차이가 statin에 의한 LDL-C 감소 효과와 더불어 NODM 발생률에도 영향을 미치는 것으로 생각되므로, 우리나라 환자에게도 statin을 투여할 때에는 이를 충분히 고려해야 하겠다. 

 

■ 당 대사 기능이 저하된 환자에서 statin의 활용

당뇨병 환자들은 심혈관 질환 위험이 매우 높고, 심혈관 질환은 당뇨병 환자의 주된 사망 원인이기도 하므로 적극적인 예방이 필요하다. 또한 당뇨병 발생 자체가 심혈관 질환 위험을 증가시키므로 당뇨병 발생 위험이 높은 당뇨 전단계 환자에서 당뇨병 발생을 최소화 하는 것 역시 중요하다. 

 

한국인 statin 복용 환자들을 후향적으로 분석한 코호트 연구에서는 정상 혈당 환자보다 당뇨병 전 단계 환자에서 statin 투여에 따른 NODM 발생률이 더 높았다(Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2017). 또한 대사 증후군의 4가지 요인 중 많은 요인을 동반할수록 statin에 의한 NODM 발생률도 증가하였다. 따라서 대사 증후군 요인을 동반한 환자들도 좀 더 자주 혈당을 모니터링하고 적절한 생활 습관 조절을 적극적으로 병행해야 한다. 

 

그러면, 이러한 환자에게 statin을 투여해야 하는 상황이라면 어떤 statin이 적절할까? 이에 대한 국내 연구를 하나 소개해 드린다. PROPIT 연구(Clinical Endocrinology, 2015)는 전향적, 무작위 배정, 오픈 라벨 연구로서 대사 증후군 환자에서 생활 습관만 조절한 군과 생활 습관 조절과 더불어 pitavastatin 2mg을 병행한 군의 MS score 개선 효과를 비교하였다. 연구 기간 48주 후 양 군 모두 MS score가 유의하게 감소하였는데, pitavastatin을 병행한 군의 MS score 감소 효과가 더욱 두드러졌다. Pitavastatin은 대사 증후군 환자의 대사 기능 개선에 좀 더 유리할 것으로 생각된다. <그림 4>

▲ Pitavastatin의 우수한 대사 기능 개선 효과


이와 더불어 연구 종료 시 75g 경구 당부하 검사(OGTT)를 시행하였다. 생활 습관 조절 군은 혈당 변화가 거의 없는 반면, pitavastatin 병행 군은 OGTT 검사에서 2시간 후 혈당이 유의하게 감소하는 차이를 보였다(p<0.05). 

 

다음은 KOREA DM 연구(Cardiovasc Diabetol, 2019)이다. 이 연구는 ACS(acute coronary syndrome)로 인해 스텐트 시술을 받은 환자 중 최소 1가지 이상의 당뇨병 위험 요인을 동반하고 있는 환자들을 대상으로 한 전향적 연구이다. 

 

Pitavastatin 1mg 또는 4mg을 투여한 환자들의 NODM 발생률을 평균 3년 동안 비교 분석해 보았다. 분석 결과, pitavastatin 1mg 군 및 4mg 군의 NODM 발생률은 각각 5.6%, 3.6%로 매우 낮았으며, 양 군 사이에 의미 있는 차이를 보이지 않았다. 이 환자들의 대사 증후군 각각의 요인에 따라 분석해 보았는데, 많은 대사 증후군 요인을 동반하고 있는 환자에서도 pitavastatin 1mg 및 4mg 모두 NODM 발생률이 크게 증가하지 않았다. Pitavastatin은 대사 증후군 요인을 많이 가지고 있는 환자에서도 비교적 안전하게 투여할 수 있을 것으로 생각된다. 

 

그 동안 진행된 총 15건의 pitavastatin 임상 연구 자료에 대한 메타 분석 결과를 시행해 보았다(Athersclerosis, 2015). 분석 결과, pitavastatin은 NODM뿐만 아니라 공복 혈당 및 HbA1c도 증가시키지 않았으므로 당 대사 또는 당뇨병 발생에 최소한 중립적인 영향을 미친다고 할 수 있겠다. 

 

유럽에서 진행된 pitavastatin의 3상 임상 연구인 NK-104-310 연구(Diabetes Obes Metab, 2011)는 이상지질혈증을 동반한 당뇨병 환자에서 pitavastatin 4mg과 atorvastatin 20mg을 비교하였다. 양 군의 LDL-C 감소 효과는 동등한 수준이었는데, pitavastatin 투여군의 혈당 변화량은 atorvastatin보다 유의하게 적었다. Pitavastatin은 atorvastatin에 비해 혈당의 변화 없이 좀 더 안전하게 LDL-C을 조절할 수 있음을 알 수 있다. 

지금까지 살펴본 다양한 임상 연구를 종합해 볼 때 pitavastatin의 유효성과 안전성은 충분히 입증되었다고 할 수 있다. REAL-CAD 연구, TOHO-LIP 연구를 통해 아시아인에서의 LDL-C 감소 효과, 심혈관 질환 발생 감소 효과를 입증하였고, KOREA-DM 연구와 다양한 메타 분석 결과를 통해 NODM 발생률이 낮음을 보여주었다. 

 

2018 ACC/AHA 가이드라인에는 REAL-CAD 연구가 반영되어, pitavastatin이 일본인에서 충분한 심혈관 위험 감소 효과를 보였음을 제시하고 있다. 또한 2018 JCS 가이드라인에도 REAL-CAD 연구가 반영되어 ACS 환자에서 atorvastatin, rosuvastatin과 함께 pitavastatin을 1차 치료제로 투여할 수 있도록 권고하였다. 더 나아가 전 세계 21개국에서 pitavastatin은 당뇨병에 부정적 징후가 없음을 공식 승인한 바 있다. 이러한 점은 pitavastatin이 다른 statin과 차별화되는 강점이라 할 수 있겠다. 

 

■ 결론 및 요약

다양한 국제 가이드라인에서 아시아인을 대상으로 한 최초의 대규모 임상 연구인 REAL-CAD 연구를 근거로 pitavastatin의 심혈관 질환의 2차 예방 효과를 인정하고 있다. 

또한 pitavastatin과 atorvastatin을 직접 비교한 최초의 임상 연구인 TOHO-LIP 연구를 통해 atorvastatin 대비 pitavastatin의 우수한 심혈관 질환 1차 예방 효과를 입증하였다. 

Pitavastatin은 당뇨병 발생의 위험도가 높은 환자에서 LDL-C 감소 효과뿐만 아니라 NODM 발생 위험이 적어 장기 투여가 가능하다는 장점도 갖고 있다. 아울러, statin 중에서 유일하게 세계 21개국에서 당뇨병에 부정적 징후가 없음을 공인 받은 안전한 statin이라 정리할 수 있겠다. 

이와 같은 pitavastatin의 장점을 충분히 고려하여 statin 요법을 필요로 하는 많은 환자들에게 유용하게 투여할 수 있기를 기대한다.  ▣

닉네임 패스워드 도배방지 숫자 입력
내용
기사 내용과 관련이 없는 글, 욕설을 사용하는 등 타인의 명예를 훼손하는 글은 관리자에 의해 예고 없이 임의 삭제될 수 있으므로 주의하시기 바랍니다.
 
pitavastatin, 2020ICOMES 관련기사목록
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
학술좌담회/심포지엄 많이 본 기사