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혈우병 : 뉴 노멀 시대에서의 화두 ③

후생신보 | 기사입력 2020/06/30 [10:52]

혈우병 : 뉴 노멀 시대에서의 화두 ③

후생신보 | 입력 : 2020/06/30 [10:52]

세계보건기구(WHO)가 ‘코로나19’(COVID-19)의 세계적 대유행을 선언한 가운데 비대면·비접촉 즉, ‘언택트’(Untact)가 새로운 문화로 자리 잡아 가고 있다. 미래에도 언택트는 계속될 것이라는 분석이다. 코로나19가 대유행인 가운데, 언택트로 정의되는 ‘뉴 노멀’(New Normal)의 시대 출발 선상에 지금 우리는 서 있다. 

본지는 언택트 시대 의료진들과 환자들에게 조금이 나마 도움을 주고자 관련 특집을 마련했다. ‘뉴 노멀의 시대’, 혈우병과 관련된 의료진들은 물론 환자들 역시 여기서 자유롭지 못하기 때문이다. 

언택트 시대, 감염병 검사 방법에서부터 정기검진, 치료, 교육 등 혈우병 사회의 전반적 손질이 불가피해 보인다. 접촉과 대면을 최소화하면서 치료제를 처방받는 것 역시 마찬가지다. 

코로나19 팬데믹 상황, 반감기가 연장된 다수 치료제들의 등장은 혈우병 환자들에게 ‘가뭄 속 단비’와 같은 역할을 할 것으로 보인다. 부상중인 혈우병 유전자 치료, 새롭게 출시된 혈우병 비응고인자 치료제와 모니터링 등의 내용도 담았다. 앞으로도 언택트 시대가 바꾸어 놓을 혈우병 사회의 모습을 꾸준히 전달하며 관련 환자들과 의료진들에게 도움이 될 수 있도록 노력할 것이다.  

 

글 싣는 순서

1. COVID-19 세계적 대유행과 혈우병    / 유철주 교수(연세의대)

2. 혈우병의 유전자치료    / 최영배 교수(충북의대)

3. 반감기 연장 응고인자 약제(EHL)    / 한승민 교수(연세의대)

4. 혈우병 치료를 위한 비응고인자 치료제와 모니터링    / 장성수 교수(울산의대)

 

 

3. 반감기 연장 응고인자 약제(EHL) - 한승민 교수

● 반감기 연장 제제는 주사 맞는 횟수를 줄이면서,  적절한 양이 투여 된다면 출혈 횟수도 줄일 수 있는 약제이다. 

● 8번 응고인자 반감기 연장 제제는 폰 빌레브란트 인자와 의 연관성이 반감기에 영향을 미치게 된다. 

● 반감기 연장 제제는 각각의 기전 차이로 인하여 반감기 연장 정도, 장기적인 안정성, 출혈 예방 효과가 다를 수 있다. 

● 반감기 연장 제제로 교체하는 경우로는 기존 약제 예방요법 중에 출혈이 발생하는 경우, 주사 횟수를 줄이고 싶은 경우, 장기 관절병을 예방하기 위한 경우, 수술 전후 출혈 예방 및 조절을 위한 경우가 해당될 수 있다. 

  

▲ 한승민 교수(연세의대)

■ 서론 

새로운 약제들이 지속적으로 개발되고, 새로운 치료법의 발전이 계속 이루어지고 있는 혈우병 분야에서 이미 상품화되어 많은 환자에게 사용되고 있는 것이 반감기 연장 응고인자 약제 (extended half-life agents, EHL) 들이다. 이들 약제들이 어떤 필요성에 의해 개발이 되었는지, 여기에 속하는 약에 어떠한 약제들이 있고, 반감기 연장의 기전이 무엇인지, 또한 이들 약제가 앞으로 어떠한 환자에게 사용이 기대되는지 알아보고자 한다. 

 

왜 반감기 연장 응고인자 약제들이 필요할까?

1990년대 이후, 많은 유전자 재조합 응고인자 약제들이 개발되고 예방 요법의 장점에 대한 결과들이 여럿 발표되면서, 소아를 포함한 많은 혈우 환자들이 정기적으로 응고인자 약제를 주 2회에서 3회 정도 주사하는 예방 요법을 시행하고 있다. 이렇게 예방 요법을 할 경우 가장 출혈 횟수가 많을 수 있는 중증 소아 환우들도 연간 출혈 횟수가 5회 이하, 많아도 10회 미만으로 조절이 가능하다. 하지만 이렇게 예방 요법을 하는 데에 부담이 없는 것은 아니다. 일주일에 2회 꾸준히 예방 요법을 한다고 했을 때 1년으로 치면 연간 주사 횟수가 104회이며, 이를 10년간으로 계산하면 1000 여 번이 넘는 주사 횟수가 된다. 주 3회로 치면 연간 150여회, 만약 20년간 예방 요법을 한다고 하면 3,000번이 넘는 주사를 맞아야 한다. 

 

이렇게 많은 정맥 주사 횟수가 환자 및 가족들에게는 부담이 될 수밖에 없으며, 실제로 반복되는 주사로 정맥 주사 주입이 어려워지는 환자들이 생긴다. 또 하나 중요한 사실은 어렸을 때부터 열심히 예방 요법을 시행했던 환자라도, 출혈이 아예 발생하지 않는 것은 아니며, 연간 적은 횟수라도 미세 출혈이 생길 수 있다는 점이다. 특히 관절의 미세 출혈의 경우 반복되다 보면 예방 요법을 했던 환자들도 혈우 관절병증이 수십년이 지난 후에 생기고 천천히 악화될 수 있다는 사실이 알려져 있다. 즉, 현재의 예방요법만으로는 아직 불편한 점이 많고, 혈우 질환으로 인한 장기 후유증을 다 예방할 수 없다. 

 

이러한 상황에서 더 효율적인 방법으로, 출혈을 예방하고 치료하기 위해 약제의 반감기를 길게 해 한번의 주사로 더 많은 양의 응고인자가 체내에 머물도록 하는 약제들이 개발, 사용되기 시작하였다. 즉, 이들 약제를 사용하면 적은 주사 횟수로도 ‘더 잘’ 출혈을 예방하고 출혈 시에도 ‘더 적은’ 주사 횟수로 치료를 할 수 있다. 표준 반감기를 가진 응고인자 약제들의 반감기는 일반적으로 8번 인자의 경우 8~12시간, 9번 인자 약제의 경우 18~24시간이다. (개인차가 있을 수 있고, 연령이 낮은 소아에서 반감기가 더 짧다) 

 

그러면 반감기 연장 약제들의 경우 얼마나 더 길게 체내에 머물 수 있는가? 표 1에 간략하게 현재 국내외에서 시판 중인 반감기 연장 약제들을 정리하였다. 


이를 참고하면, 9번 응고인자 약제들의 경우 기존 반감기에 비해 4~5배 연장된, 비교적 긴 반감기를 가지고 있으며, 8번 응고인자 약제들의 경우 상대적으로 연장 효과는 길지 않으며, 기존 약제에 비해 1.2~1.6배 정도의 연장된 반감기를 가지고 있다. 임상 시험에서 각 약제의 용법과 용량이 달랐기 때문에 이를 참고해서 결과를 생각해 봐야 하는데 표 1에서 확인 가능하듯, 예방 요법으로 사용시 모든 약제에서 연간 출혈 횟수가 적었고, 출혈이 생겼을 때에도 50IU/kg의 용량 1~2회 투약으로 95~96% 이상의 좋은 지혈 효과를 보였다. 여러 임상연구에서 EHL 사용 후 항체가 생긴 환자는 거의 없었다.

 

■ 반감기 연장의 기전은 무엇이며 기대되는 효과, 문제점은 무엇인가? 

많은 약제들에서 반감기 연장을 위해 사용하고 있는 방법이 페길레이션 (pegylation, glycopegylation)이란 방법으로 8번 응고인자 약제 Adynovate, Experoct, Jivi 그리고 9번 응고인자 약제 Rebinyn에서 사용 중인 방법이다. 약제에 페그 (PEG)란 물질을 부착시키게 되면 분자량이 증가하고 이로 인해 안정성이 증가해 체내에서 약제가 분해되기까지 좀 더 많은 시간이 걸리게 되는 원리이다. 

 

또 하나의 방법은 약제에 추가적인 단백질을 융합 (fusion)하여 반감기를 연장시키는 방법인데 Fc라고 하는, 우리 몸의 항체를 구성하는 성분 중 일부 혹은 알부민 (albumin) 단백을 융합하는 방법을 Eloctate, Alprolix, Idelvion과 같은 약제에서 사용 중이다. 

 

Fc단백질 및 알부민의 경우 우리 몸에서 약 20여일의 반감기를 가지는 단백들로, 높은 분자량으로 신장으로 배설되지 않으면서, 태아 Fc 수용체를 통해 바로 분해되지 않고 여러 번 재사용되는 단백질로 이들과 약제를 결합시킬 경우 체내에서 약제가 머무는 시간을 길게 할 수 있다. 다만 8번 응고인자 약제들의 경우 페길레이션이나 융합 방법 모두 9번 응고인자 보다는 반감기 연장의 효과가 미미한데 이는 8번 응고인자가 대부분 폰빌레브란트인자 (vWF)와 붙어서 체내에 존재하며, 폰빌레브란트인자와의 결합성 등이 전체적인 반감기에 영향을 주기 때문이다. 본빌레브란트인자와의 결합성과 안정성을 높여 반감기를 연장 시킨 약이 afsyla이다.

 

체내의 단백을 사용하는 융합 방법과 달리 새로운 물질을 사용하는 페길레이션 방법의 경우 안정성에 대한 논란이 있다. 물론 이 방법은 의학적으로 다른 분야의 여러 약제에서도 사용되고 있는 방법이며, 매우 소량의 페그가 약제에 사용되고 있어 위험하다고 보지 않는다. 다만 혈우 환자들이 이 약을 평생 쓴다고 하였을 때 약제의 누적 사용량이 높기 때문에, 배출되지 않은 일부 페그가 축적되어 체내에 쌓일 경우, 장기적으로 사람에게 어떠한 영향을 줄지에 대해서는 아직은 밝혀진 바가 없다. 따라서 약제의 사용에 일반적으로 문제는 없지만 약간의 우려가 존재하며 장기적 위험성에 대한 앞으로의 연구가 더 필요하다고 결론지을 수 있겠다. 

 

그 동안의 연구에 따르면, 일반적으로 반감기 연장 8번 응고인자의 경우 예방요법으로 주 2회의 투약이 충분하여, 일반적으로 3회 투약하는 특히 소아 환자들의 경우 주당 1회 정도 투약 횟수를 줄일 수 있으며, 반감기 연장 9번 응고인자의 경우 1주~10일에 1번 투약으로 예방이 충분해 1주에 2회씩 투약 받던 환자들의 경우 주사 횟수를 50% 이상 줄일 수 있는 효과가 있다. 비싼 약가를 고려하더라도, 여러 임상연구들의 결과에 따르면 반감기 연장 약제를 사용할 경우 전체적인 약제의 사용량이 준다는 장점 때문에 실제로 전체적인 의료비용이 감소한다는 보고도 있다. 

 

이론상으로는 기존의 약제보다 더 효과적으로 출혈을 예방하고 치료할 수 있는 것이 사실이지만, 실제 환자에게 적용하였을 때에는 생각해 볼 부분이 있다. 많은 용량으로 약제의 투약 간격을 길게 할 경우 (예를 들어 EHL 9번 인자 약제를 100IU/kg로 2주에 한번 투약) 투약 초기에는 통상 예방 요법에 필요한 농도보다 훨씬 높게 농도가 올라가지만 다음 약제를 투약하기 직전에는 농도가 매우 낮게 유지될 수 있어 일부 환자들의 생활 패턴에는 적합하지 않을 수 있다. 또한 특히 EHL 8번 약제의 경우 생각보다 반감기 연장의 효과가 미미할 수도 있는데 이는 환자들마다 약동학에 편차 때문이다. 같은 용량을 투약해도 1% 이상으로 응고인자 농도가 유지되는 시간이 길게는 사람마다 4~5일까지도 차이가 났음이 앞선 연구들에서 밝혀졌다. 

 

■ 어떤 경우 반감기 연장 약제로 바꾸는 것이 좋은가? 

아직 어떤 환자에게 EHL 효과가 좋을지, 어떤 환자들에게 꼭 EHL 사용이 권장되는지, 정확한 지침이나 정답은 없는 상태이다. 하지만 최근의 미국에서의 보고를 보면 전체 예방 요법을 하고 있는 A형 환자의 20~30%에서, B형 환자의 50%에서 각각 반감기 연장 약제를 사용 중이며, A형과 B형을 모두 합했을 때 환자의 약 40%에서 사용 중으로 그 비율이 생각보다 높음을 알 수 있다. 앞으로 더 많은 연구들이 필요할 것이고 최근 헴리브라를 비롯, 많은 장점을 가지는 신치료법이 지속적으로 나오고 있지만 당분간 반감기 연장 약제의 사용은 지속적으로 증가할 것이라 예측되고 있다. 대략 다음과 같이 환자군을 나누어 반감기 연장 약제의 효과를 예측하고, 사용을 제안해 볼 수 있겠다. 

 

① 현재 기존 약제의 예방요법 시행 중으로 출혈이 발생하는 환자

현재 시행 중인 예방 요법의 효과가 불만족스러운 경우 EHL 로의 변경을 고려할 수 있겠다. 물론 반감기 연장 약제로도 출혈을 100% 막을 수 없을 수 있으나 많은 환자에서 일반적으로 출혈의 횟수가 감소하는 것으로 나타났다. 더불어 약제의 투약 간격도 늘어나기 때문에 편의성 면에서 장점이 있다. 

 

② 현재 예방 요법으로 출혈은 거의 없으나 주사 투약 횟수를 줄이고 싶은 환자

 기존 예방 요법의 효과가 좋았을 경우, 앞선 언급대로 특히 8번 인자에서는 개인의 약동학 차이를 고려, 9번 응고인자의 경우 다음 투약 직전의 농도가 최저점일 때의 출혈을 주의해 관찰하면서 약제 변경을 시도할 수 있겠다. 특히 정맥 주사가 어렵고 부담이 되는 소아 환자들의 경우 주사 횟수를 줄이는 장점이 있다.

 

③ 미세 출혈의 조절을 통해 장기 관절병 등을 예방하고자 하는 환자

 기존 예방 요법 주사 횟수가 많지 않고, 출혈 조절이 잘 되었던 환자의 경우 반감기 연장 약제로 바꿀 경우, 투약 간격이 이전과 같을 경우 보다 높은 농도로 약제가 체내에 머물게 되기 때문에 출혈 예방 효과가 더 커지게 되어 장기적으로는 장기 후유증의 발생 확률이 낮아질 수 있다. 실제로 임상연구 기간 동안 수년 이상 EHL 을 투약 받은 환자들의 경우, 약제 투약이 지속될 수록 관절 점수가 호전되는 경과를 보였다. 

 

④ 현재 예방요법을 하고 있지 않은 환자

자주 주사를 맞아야 하는 불편함 때문에 예방 요법을 시도하지 않고 있는 환자의 경우 주사 투약 횟수가 많지 않은 EHL약제를 시도한다면 더 편하게, 더 효과적으로 연간 출혈 횟수를 감소시킬 수 있다. 혈우병 A의 경우, 첫 진단된 소아 환자에게 EHL로 예방 요법을 시작하는 케이스가 임상시험에서 시도되었으며, 일부 EHL의 낮은 면역성 때문에 다른 약제보다 항체 발생 빈도가 오히려 낮을 것이란 가정이 있으나 아직 그 안정성과 유효성이 충분히 검증되지 않았다.  

 

⑤ 출혈이 발생했을 때, 수술 전 후 출혈 예방, 조절 목적의 사용 

약제의 지속 시간이 길기 때문에 약제 투약을 적게 하더라도 대부분의 출혈 발생시 EHL의 효과가 좋은 것으로 보고되고 있으며, 여러 임상연구에서도 출혈 발생이 80~90% 이상에서 1번의 EHL 투약으로 출혈이 조절되었다. 또한 아직은 수가 많지는 않으나 수술 및 시술 전후 투약에 대한 효과도 좋은 것으로 발표 되고 있는데 수술 전후 가능하면 환자의 특정약에 대한 약동학적 지표를 미리 확인하고 진행 할 것이 권고되고 있다. 

 

■ 결론

EHL의 종류와 기전, 장점과 한계점 등에 대해 살펴보았다. 환자마다 현재 예방 요법을 시행하고 있는지의 유무, 연령, 출혈 빈도, 관절 상태, 생활 습관 등이 다 다르기 때문에 모든 환자에게 EHL을 일괄적으로 적용하기는 힘들며, 약제 변경에 신중을 가해야 한다. 또한 EHL 사용시 환자 개개인의 특성에 따라 가능한한 용량 및 투약 간격을 세밀하게 조정하는 것이 중요하다. 앞으로 다른 새로운 치료법들과 더불어, 반감기 연장 약제 또한 여러 환자들의 삶의 질을 향상시키고 출혈을 잘 조절하며 편의성을 주는, 좋은 약제로 사용될 것임이 분명하다. 

 

참고문헌

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