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"경구용 JAK1/2 억제제는 류마티스 관절염 환자 삶의 질을 한층 높일 수 있을 것"

Rieke Alten 교수, 약효발현속도 빠르고 편의성 뛰어나

후생신보 | 기사입력 2019/07/09 [12:36]

"경구용 JAK1/2 억제제는 류마티스 관절염 환자 삶의 질을 한층 높일 수 있을 것"

Rieke Alten 교수, 약효발현속도 빠르고 편의성 뛰어나

후생신보 | 입력 : 2019/07/09 [12:36]

“경구용 JAK1/2 억제제는 류마티스 관절염 치료 역사 상 최초로 환자들의 통증과 질병활성도를 억제하는 약효발현속도가 아주 빠른 약제입니다. 특히 치료 효과가 우수하고 편의성이 뛰어나 류마티스 관절염 환자의 삶의 질을 한층 높일 수 있을 것으로 전망되고 있습니다”

 

독일 베를린의대 리케 알텐 교수는 류마티스 관절염 치료에 있어서 수년간 경구용 JAK1/2 억제제를 사용한 결과 이같이 평가했다. 최근 열린 제39회 대한류마티스학회 춘계학술대회 및 제13회 국제학술대회에 참가한 리케 알텐 교수를 만나 최근 유럽에서의 류마티스 관절염 치료의 트렌드에 대해 들어봤다.

 

 

Q 간단한 소개와 한국 방문 목적은?

 

독일 베를린대 의과대학(University Medicine Berlin, Department of Medicine)에서 내과와 류마티스 내과 수련 후 전문의로 활동하고 있다. 올해 대한류마티스학회 춘계학술대회에 연자로 초청받아 한국을 방문하게 되었으며 이번 학술대회에서 JAK1/2 억제제인 바리시티닙(baricitinib)이 류마티스 관절염의 관리와 환자들의 삶의 질 개선에 있어서 어떠한 이점을 갖고 있는지에 대해 설명할 예정이다.

 

Q 최근 류마티스 관절염 치료 트렌드에서 주목할 점은?

 

현재 류마티스 관절염 치료제 중 표적치료제로서 최초의 경구용 JAK 억제제가 등장했다. 이러한 저분자 물질(small molecule)의 치료 기전은 이미 수년 전에 밝혀졌지만 사용가능한 치료제가 출시된 것은 독일에서 사용된 지 2년 밖에 되지 않았다. 하지만 2년 사이에 치료제에 대해 많은 경험을 쌓았고 저분자 약제들이 치료권고나 치료 가이드라인에도 반영되고 있다. 

유럽류마티스학회(EULAR)에서 2년 전 발표한 가이드라인과 최근 나온 자료들을 기반으로 보면 JAK억제제들이 생물학적제제들과 동등한 입지를 차지하고 있다. 특히 JAK억제제가 생물학적제제와 동등한 위치에 오를 수 있었는지 의문을 갖는 사람들도 있지만 그만큼 합당한 과학적 근거를 기반으로 가이드라인에 반영된다는 점을 설명하고 싶다. 

저분자 약제에 대해 진행되었던 RCT연구(rand omized controlled trial 무작위 대조군 임상연구)들에서 JAK억제제는 매우 우수한 효과와 효능, 신뢰할 수 있는 안전성을 가지고 있는 것을 보여주었다. 따라서 기존에 사용하던 항류마티스제(DMARD)가 환자들의 증상 완화 효과를 보이지 못했을 때 사용할 수 있는 진일보한 치료제로 인정받고 있는 상황이다.

한 가지 더 첨언하자면 현재 유럽에서는 JAK 억제제는 치료 이점과 위험편익비(benefit risk ratio)가 우수하다는 것을 인정받았다. 유럽의 EMA와 미국의 FDA도 이 약제들을 승인해 주었다는 점도 이를 뒷받침해주고 있다.

 

Q  JAK 억제제를 조기에 사용하면 환자에게 어떤 이점이 있나?

 

우선 최대한 조기에 류마티스 관절염에 대해 진단하는 것이 상당히 중요하다. 환자들의 관절 손상이 발생하기 전 단계(질병이 활성화 되기 이전)에 조기 진단을 받아 치료를 진행하게 되면 환자들의 관절 손상 자체를 예방할 수 있다. 

 

저분자 약제들이 갖고 있는 약물동력학(PK) 기준으로 볼 때 류마티스 관절염 치료 역사 상 최초로 환자들의 통증과 질병활성도를 억제하는 약효발현속도가 아주 빠른 약제를 얻게 된 것이다. 

이는 과거에 메토트렉세이트(MTX)나 기타 생물학적제제 같은 경우 약효가 나타내는데 시간이 필요했던 것과 대조적이다. 이제는 환자 자신의 삶에 있어서, 특히 통증 측면에서 진일보한 변화를 체감하고 있다.

JAK 억제제 중 론칭 된 것도 있고 론칭을 기다리고 있는 제품도 있다. 개인적인 경험에 의하면 JAK 억제제는 류마티스 관절염을 치료하고 있는 전문의와 환자 모두에게도 약물학적 기전 측면에서 진정한 의미의 패러다임 변화를 이끌었다고 말할 수 있다.

 

독일은 류마티스 관절염 전문의 수가 충분하지 않아서 환자들이 치료를 시작하기까지 시간이 늦어지는 경우가 있다. 

MTX로 치료를 시작하고 3~6개월 경과 후 치료효과가 충분치 않다는 것을 확인했을 때 이전 권고안에서는 두번째 DMARD로 치료하는 것을 권고하고 있다. 하지만 변경된 새로운 가이드라인에 따르면 초반 6개월 간 스테로이드를 사용해왔더라도 이후 더 이상 사용하지 않도록 하는 것이 목표다. 스테로이드는 부작용이나 동반질환의 위험이 있기 때문이다.

류마티스 관절염이 어떻게 진행되는가에 대한 병태생리학적 이해가 점차 깊어지고 있다. 이를 기반으로 최대한 조기에 치료 시작하는 것이 보다 나은 결과를 얻을 수 있다는 것이 기정사실화 되고 있다. 따라서 환자의 질환을 최대한 빨리 진단하고 치료하는 것이 주요 목표가 되었고 빠른 진단과 치료에 도움이 되는 새로운 기전의 약물들이 등장하고 있다. 

 

사실 초반에는 독일 의사들도 새로운 기전의 약물 사용하는데 있어서 시행착오 겪고 단계별로 약물을 추가하며 새로운 약을 사용했었다. 하지만 약효발현 속도도 매우 빠르고 훌륭한 신약이라는 평가 덕분에 JAK억제제는 2018년부터는 성장해 나갔으며 2019년의 반도 지나지 않았지만 빠른 성장세를 보이고 있다. 

점점 더 많은 의사들이 JAK 억제제의 효과에 대해 인지하고 있다. 류마티스 관절염을 치료하는 대형병원, 클리닉을 포함한 의료기관에서 주사제를 사용할 때는 손이 많이 가기 때문에 의료진, 환자 모두 불편한데 이러한 상황에서 경구제제가 등장한 것은 커다란 이점이다.

 

독일 의사의 관점에서 보면 류마티스 관절염 분야에 있어서 오랜 시간 진행된 임상 중 RA-BEAM은 최고 수준의 임상이다. 이를 통해 얻은 RCT데이터가 실제 환자를 진료하는 현장에서 본 것과 잘 맞아 떨어져서 안심이 되고 반갑다. RA-BEAM 연구에서 아달리무맙과 JAK 억제제 간 비교 임상 결과가 실제 환자들에게 적용했을 때 똑같은 결과(연구결과와 임상)가 나왔다. 이는 의사들의 약물수용도에 중요한 영향을 끼친다. 또한 올해 독일 류마티스학회에서 다수의 초록들이 발표가 되었는데 그 중 상당히 많은 그룹의 환자들이 JAK 억제제를 이용해 치료를 진행한 결과가 공유되고 있다. 전 세계적으로 독일의 생물학적 제제 사용에 대한 레지스트리인데 여기서도 많은 환자들이 포함되었다.

 

Q JAK 억제제의 안전성은?

 

당연히 안전성은 최우선의 관심사이다. 류마티스내과 전문의는 안전성에 상당히 취약할 수밖에 없는 류마티스 관절염 환자를 치료하고 있다. 과거 컨트롤이 잘 되지 않는 류마티스 관절염 환자들의 평균수명은 일반인 대비 15~20년 정도 짧았다. 

현재는 조기치료가 시작되며 평균수명이 많이 개선되고 있지만 여전히 류마티스 관절염 환자들은 일반인에 비해 건강상의 리스크를 더 많이 안고 있다. 

예를 들어 심혈관계질환에 대한 이환율, 골다공증 발생률 등이 더 높아지거나, 감염이 더 많이 발생하는 등의 문제들이 있다. 

 

이외에 안전성 관련 우려 중에서 저분자 약제를 사용했을 때 급격하게 리스크가 증가하는 것은 아니지만 일부분에서는 대상포진, 헤르페스의 위험도가 증가할 수 있다는 우려도 발표된 바 있다.

또한 다른 안전성 측면의 우려사항 중 폐색전증이나 기타 다양한 색전증, 혈전증이 발생하는 문제가 있다. 

사실 치료제를 사용했을 때 발생하는 것 뿐 만 아니라 류마티스 관절염을 치료하지 않고 방치하는 경우에도 색전증과 혈전증이 많이 발생한다. 

 

바리시티닙을 사용한 환자들을 살펴보면 사용하지 않은 환자들 대비 발병률이 조금 높아 보이는 경향이 있지만 발생 사례를 하나씩 살펴보면 해당 환자들은 관련이 될 만한 인자들을 갖고 있는 케이스였다. 

비만, 과체중인 환자였거나 과거 폐와 관련된 색전증 병력을 갖고 있던 환자들에게 이와 같은 점들이 발생한 것으로 알려져 있다. 이런 점을 인지하면 환자들에 대한 적절한 환자 선택, 선정을 할 수 있을 것으로 본다. 

 

바리시티닙 사용 후 색전증, 혈전증 등의 이상반응이 발생하는 비율과 류마티스 관절염을 치료하지 않고 방치했을 때 발생하는 비율은 0.8 혹은 0.7 정도로 유사하다. 따라서 향후 류마티스 관절염을 치료해 나가는데 있어서 주요한 도전과제는 조기 치료를 해야 하고 환자들이 체감할 수 있는 정도의 효과적인 치료제를 가지고 치료를 진행하는 것이 필요하다.  그렇지 못하면 환자들은 만성 통증에 시달리게 되는데 그로 인해 우울증 등 성격에 대한 문제, 심리 등 정서적 타격까지 입을 수 있다.

 

Q 류마티스 관절염 환자들의 삶의 질에 대한 연구는 어떻게 되고 있나?

 

RA Matters라는 상당히 흥미로운 연구가 진행된 바 있다. 한국을 비롯해 유럽, 캐나다 등 전세계 류마티스 관절염 환자 약 8,000여 명을 대상으로 진행한 조사로 환자들을 의사와 동등한 위치로 보고 연구를 진행했다. 

환자들이 인생에서 성취하고 싶은 것이 무엇인지, 자신의 직장, 성생활, 일상생활에 있어서 류마티스 관절염이 어떤 영향을 미치는지 대해 우수한 질문 항목들을 개발해 온라인조사가 이루어졌다. 

이 결과는 EULAR 학회에서 발표된 바 있다. 이 연구가 갖는 의미는 최초로 환자들을 의사와 동일한 파트너로서 조사를 진행했다는 점이다. 

조사결과, 류마티스 관절염 전문의들도 많은 것을 배웠다. 환자들의 상태나 환자들의 목소리에 귀를 기울이는 것이 치료 성과를 향상시키는데 도움이 된다는 것을 확인할 수 있었다.

 

Q JAK1/2 억제제가 환자들의 순응도를 높이는 것에 도움이 되나?

 

그렇다. 지금까지 류마티스 관절염에서 순응도에 대한 많은 연구가 이루어져왔다. 경구제제가 처음 나왔을 때 전문가들은 환자들이 매일 약을 먹도록 하면 되려 순응도가 떨어질 것으로 예상했었다. 하지만 결과를 보면 오히려 순응도가 올라갔다. 환자들의 경우에도 4~5일만 복약을 중단해도 건강에 이상을 느껴 스스로 약을 꾸준히 먹는 경우가 있다. 특히 JAK1/2 억제제의 1일 1회 복용이라는 것은 어떠한 용법, 용량보다 환자들이 가장 선호할 만한 접근법이다.

 

Q 환자를 치료할 때 중요하게 생각하는 핵심가치는?

 

환자들이 가장 중요하게 생각하는 가치는 자신의 일상생활에서 얼마나 독립성을 영위할 수 있는가 하는 것이다. 환자 중에는 젊은 환자들이 꽤 많다. 이들은 일하고 여행하고 출장을 가는 등 일상생활에서 치료제에 구애받지 않기를 바라며 1일 1회 간단하게 복용 가능한 알약을 선호한다. 

환자 치료시 중요하게 생각하는 것은 치료 반응이 얼마나 오랫동안 꾸준하게 유지되는가 이다. 

기존 생물학적제제는 약물에 대한 항체가 발생한다거나 면역활성 문제들로 인해 치료반응이 소실되는 경우가 있었다. 하지만 저분자 약제는 그런 문제가 없다.

 

Q 향후 류마티스 관절염 치료 패턴은 어떻게 변화할 것으로 전망하는가?

 

(표적치료제인) 저분자 약제는 패러다임 변화의 시작을 이끌었다. 

현재는 패러다임 전환의 중간쯤에 와 있다. 점점 저분자 약제에 대한 환자와 의사들의 경험이 늘어가게 되면 치료방식을 수용하는 이들도 늘어날 것이라고 본다. 아마 5년 후에는 류마티스 관절염 치료를 받는 환자의 50% 이상은 저분자 약제로 치료를 하고 있으리라 생각한다.

 

Q  한국에서 혈청 음성환자는 희귀 난치성 질 환자로 등록이 되지 않아 산정특례 적용이 되지 않는다. 독일 상황은 어떤가?

 

독일의 경우 류마티스 관절염 환자라면 양성이든 음성이든 급여를 받을 수 있다. 혈청 음성 환자라 하더라도 동일한 원인에 의해 류마티스 질환을 가지고 있는 등 원인이 같고 이로 인한 고통도 동일하다. 

따라서 혈청 음성환자도 혈청 양성환자와 동일한 치료를 받을 권리가 있다고 생각한다. 제가 한국 상황에 대해 어떠한 판단을 내리기는 어렵지만 류마티스 관절염의 병태생리학 관점에서 말하자면 혈청 음성이든 양성이든 동일한 치료를 받을 수 있어야 한다고 생각한다.

 

Q 독일에서 류마티스 관절염 환자 치료에 있어서 제도적으로 개선해야 할 문제점은?

 

환자들이 조기 류마티스 관절염이지만 그때부터 질병활성도가 높은 환자가 있다. 이런 환자들에서 30대 초반에서 아이를 가지고 싶은 사람은 많은 치료가 필요하다고 판단하면 빠른 치료가 필요하다. 독일의 급여 기준을 보면 최소 6개월이 소요된다. 그러나 사실 이 환자들은 인생의 6개월을 소비하는 것이다. 개인적으로는 현재 허용은 되지 않지만 이런 환자는 더 조기에 치료를 집중하고 강도를 높여서 생물학적제제로 넘어가는 것이 필요하다고 생각한다.

특히 환자들에 대한 치료제 결정에 비용적인 요소에 구애를 받지 않고 과학적인 근거나 임상적인 의사결정을 기반으로 해 치료가 원활하게 되어야 할 것으로 생각한다.

 

Q 한국의 류마티스 관절염 전문의들은 표적치료제를 언제까지 안전하게 사용할 수 있는지에 대해 관심이 높다. 독일의 전문의들도 그러한가?

 

류마티스 관절염은 만성질환이다. 따라서 류마티스 관절염 치료는 완치의 개념이 아닌 증상을 억제하는데 있기 때문에 표적치료제로 치료하는 도중에 중단하게 되면 환자들의 증상이 급격하게 악화되는 경우가 발생한다. 

하지만 조기진단이 이뤄지고 효과적인 치료제가 등장하면서 과거와 같이 심각한 증세를 보이는 환자는 많지 않다. 최근 치료제를 줄여 나가는 것이 가능한가에 대한 연구를 진행한 바 있으나 안타깝게도 대부분의 환자들은 치료제를 줄이거나 치료를 중단할 수 없는 것으로 나타났다.

 

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