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EVEGREEN 연구를 통해 살펴본 evogliptin의 24시간 혈당 조절 효과에 대한 고찰(20190511)

제32차 대한당뇨병학회 춘계학술대회 런천 심포지엄

후생신보 | 기사입력 2019/07/10 [10:42]

EVEGREEN 연구를 통해 살펴본 evogliptin의 24시간 혈당 조절 효과에 대한 고찰(20190511)

제32차 대한당뇨병학회 춘계학술대회 런천 심포지엄

후생신보 | 입력 : 2019/07/10 [10:42]

▲ 좌장 박성우 교수(성균관의대)     © 후생신보

 

최근의 당뇨병 관리 전략은 HbA1c, FPG, PPG 뿐만 아니라 혈당 변동성까지 고려하는 방향으로 진화하고 있다. 그 이유는 여러 연구에서 혈당 변동성이 당뇨병 합병증 발생에 유의한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌기 때문이다. 본지는 가톨릭의대 권혁상 교수가 대한당뇨병학회 학술대회에서발표한 ‘EVEGREEN 연구를 통해 살펴본 evogliptin의 24시간 혈당 조절 효과에 대한 고찰’을 요약·정리해 게재한다.

 

 

 

 

 

▲ 연자 권혁상 교수(가톨릭의대)     © 후생신보

 

고혈당(hyperglycemia)이 혈관 손상을 일으키고 다양한 합병증을 야기한다는 것은 이미 잘 알려져 있다. 하지만 혈당을 정상화시키면 혈관 손상을 예방할 수 있다는 것은 다른 의미이며 이에 대한 임상근거가 필요했다. 제1형 당뇨병 환자에서 혈당 조절에 따른 미세혈관 합병증(microvascular complication) 예방 효과는 DCCT 연구(Diabetes Care, 2014)를 비롯한 여러 연구에서 충분히 입증된 바 있다. 제2형 당뇨병 환자에 대한 연구로는 UKPDS 연구가 있는데 혈당 조절에 따른 미세혈관 합병증 예방 효과는 통계적으로 유의한 수준이었으나 대혈관 합병증(macrovascular complication) 예방 효과는 그렇지 못하였다. 다행히도 UKPDS 연구의 10년 연장 연구 결과에서 유의한 대혈관 합병증 예방 효과를 입증할 수 있었다(NEJM, 2008). 

 

혈당 변동성의 임상적 의미

과거에는 당뇨병을 관리할 때 HbA1c, FPG, PPG의 세 가지 요인이 중요하게 여겨졌으나(glucose triad) 최근에는 혈당 변동성(MAGE index)까지 포함한 ‘glucose tetrad’의 시대로 바뀌었다. 혈당 변동성은 단기(short-term), 장기(long-term)로 나뉘어지는데 단기혈당변동성은 주로 일중(within-day) 혹은 일별(between-day) 혈당의 변동을, 장기혈당변동성은 3-4개월에 한번 방문할 때마다 측정한 당화혈색소, 공복혈당 및 식후혈당 등의 변화를 보는 방문별(visit to visit) 혈당변동성을 얘기한다. 혈당변동성을 가장 쉽게 예로 들면, HbA1c가 8%로 동일하더라도 일중 혹은 일별 혈당의 변화가 잦고 그 변동폭이 큰 환자가 있는가 하면 일정한 혈당수준이 비슷하게 유지되는 환자가 있을 터인데 전자의 경우 혈당변동성이 크다라고 표현하게 된다. 특히, CGMS(continuous glucose monitoring system)이 도입됨에 따라 혈당 변동성을 평가하기가 훨씬 용이해졌다. 혈당 변동성이 산화 스트레스(oxidative stress)를 증가시키는 것으로 알려진 가운데 실제 심혈관질환 발생을 유발시키는지에 대해서는 논란의 여지가 남아 있기는 하지만, 여러 관찰 연구를 통해 혈당 변동성이 클수록 당뇨병환자에서 대혈관 및 미세혈관 합병증 발생 위험이 증가한다고 알려져 있다. 

 

■ EVERGREEN 연구

제2형 당뇨병 환자에서 evogliptin과 linagliptin의 안전성과 유효성을 직접 비교 평가한 연구이다. 피험자들은 evogliptin 또는 linagliptin을 12주 동안 투여 받았고, 약물 요법을 시작하기 전/후 CGMS를 시행하였다. 이 연구의 본래 primary endpoint는 12주 후 linagliptin 대비 evogliptin의 HbA1c 조절 효과가 비열등함(non-inferiority)을 입증하는 것이었다. 이와 더불어 CGMS로 평가할 수 있는 다양한 지표들을 함께 분석하였다. 연구 기간 중 피험자의 혈당이 270mg/dL 이상으로 증가할 때에는 구조 요법으로 metformin을 추가할 수 있도록 하였다. 선정된 피험자 246명 중 207명이 최종적으로 연구에 참여하였다. 피험자들의 평균 연령은 56세로 비교적 젊었고, 평균 유병 기간은 약 4년, HbA1c는 7.8%였으며 양 군에 배정된 피험자 특성은 동등하였다. 12주 후 양 군의 HbA1c는 모두 유의하게 감소하였고, 그 효과는 동등한 수준이었으므로 linagliptin 대비 evogliptin의 비열등성을 충분히 입증할 수 있었다. 이 연구에서는 피험자들의 혈당 변동성 평가를 위해 MAGE와 SD를 분석하였다. Evogliptin 투여 후 MAGE와 SD 모두 유의하게 감소하였고, linagliptin과는 유의한 차이를 보이지 않았다. <그림 1>

 

HbA1c 8%를 기준으로 sub-analysis 해 보면, HbA1c 8% 이상인 피험자에서 evogliptin 투여에 따른 HbA1c 감소 효과가 더욱 컸다. 아울러, HbA1c 6.5% 또는 7% 미만으로 조절된 비율도 양 군 사이에 큰 차이를 보이지 않았다. 양 군의 이상반응 발생률은 비슷하였고 지질 지표 및 간 지표의 변화도 거의 없었다. 연구 기간 중 구조 요법으로 metformin을 투여해야 했던 피험자 수는 linagliptin에서 3명 이었으나 evogliptin 군에서는 한 명도 발생하지 않았다. 

 

결론

여러가지 DPP-4 inhibitor를 이용하여 CGMS에 미치는 영향을 분석한 연구는 상당히 많다. 연구결과들을 종합해 보면, SU나 인슐린과 비교할 때에는 DPP-4 inhibitor의 혈당 변동성 감소 효과가 우수하였고, DPP-4 inhibitor 간의 비교 연구에서는 유의한 차이가 나타나지 않았다. 참고로 2019 Lancet Diabetes Endocrinol 에 발표된 논문에서는 2형 당뇨병 환자의 저혈당 위험을 증가시키지 않으면서 혈당 변동성을 효과적으로 조절할 수 있는 약물로 DPP-4 inhibitor와 GLP-1 RA, insulin degludec이나 insulin glargine과 같은 장시간형 인슐린을 제시하였다. ▣

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