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한국인 당뇨병 치료를 위한 evogliptin의 임상적 유용성(20181013)
2018 International Congress of Diabetes and Metabolism
후생신보 기사입력  2018/11/30 [10:00]
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▲ 좌장 김동준 교수(인제의대)     © 후생신보

 

DPP-4 inhibitor는 저혈당 위험이 낮고 안전하여 출시 이후 당뇨병 환자 치료에 널리 쓰이고 있다. 특히, evogliptin은 국내에서 직접 개발된 약물이라는 점에서 더욱 의미가 있다. Evogliptin은 어떤 약물학적 특징을 갖고 있는지 정리해 보고 주요 임상 연구에서 입증된 안전성과 유효성에 대해 살펴보겠다.

 

 

 

 

2형 당뇨병 치료제로서 evogliptin의 안전성과 유효성에 대한 고찰

 

▲ 연자 임수 교수(서울의대)     © 후생신보

 

DPP-4 inhibitor 투여 경험이 없는 한국인 2형 당뇨병 환자에서 evogliptin의 안전성과 유효성에 대한 임상 연구를 살펴보겠다. 

 

Evogliptin은 어떤 약물인가?

현재 우리나라에는 총 9종의 DPP-4 inhibitor가 시판 중인데, evogliptin은 국내에서 자체 개발되었으며, DPP-4를 강력하게 장시간 억제한다. DPP-4 inhibitor는 약물 결합 부위에 따라 class 1, 2, 3 세 가지로 분류된다. Evogliptin은 S2 extensive subsite에 결합하는 class 3에 속하며, DPP-4의 활성화를 촉진한다. 

In vitro 상에서 evogliptin은 sitagliptin보다 DPP-4 활성을 10배나 증강시키고 생체 이용률도 더 높았다. 그러나 class 3에 속하는 모든 약물이 이러한 특징을 갖고 있는 것은 아니므로 class 3 약물이 class 1, 2 약물보다 우수하다고 말할 수는 없다. 

 

Evogliptin이 DPP-4 효소 활성을 증가시키는 주된 이유는 높은 선택성(selectivity)이다. 시판 중인 대부분의 DPP-4 inhibitor 들은 DPP-8이나 DPP-9 보다 DPP-4에 대한 선택성이 우수하며, evogliptin 역시 높은 선택성을 갖고 있다. 

 

Evogliptin의 주요 임상 연구

Evogliptin에 대한 임상은 국내외 2상 임상 연구 2건, 3상 임상 연구 4건이 진행되었고, 오늘은 이 중에서 EVERGREEN 연구를 중심으로 살펴보겠다. 

 

이 연구는 약물 투여 경험이 없는 2형 당뇨병 환자에서 evogliptin과 linagliptin의 안전성과 유효성을 비교하기 위해 진행되었다. 2016년 9월부터 2018년 5월까지 의료기관 19 곳에서 진행되었다. 20세 이상의 2형 당뇨병 환자로서, HbA1c 7.0~10.0%이며 연구 참여 최소 8주 전부터 경구 혈당 강하제를 투여하지 않은 환자를 피험자로 선정하였다. 피험자로 선정된 246명 중 2주 간의 run-in period를 거친 207명이 최종적으로 연구에 참여하였다. 

 

이들은 evogliptin 군(5mg, 1일 1회, n=102) 또는 linagliptin 군(5mg, 1일 1회, n=105)에 무작위 배정되었고, 12주 간 연구를 진행하였다. 이 연구의 primary endpoint는 12주 후 HbA1c의 변화로 하였고, secondary endpoint는 HbA1c 반응률(7.0% 및 6.5% 미만), 공복 혈당을 평가하였다.  아울러, exploratory endpoint로 UACR(urine albumin to creatinine ratio), eGFR, NAG(N-acetyl-β-D-glucosaminidase), Nephrin을 평가하였다. 

 

특히 NAG는 신장의 세뇨관 손상, Nephrin은 족 세포(podocyte) 손상을 반영하므로 약물이 신장에 미치는 영향을 간접적으로 알 수 있다. 안전성 평가를 위해 연구 기간 동안 보고된 이상반응을 조사하였고, 중증 저혈당뿐만 아니라 증상이 있거나 증상이 없는 저혈당도 모두 조사하였다. 

 

연구 기간 중 피험자들의 공복혈당(FPG)이 270mg/dL 이상일 때에는 rescue therapy로 metformin을 추가할 수 있도록 허용하였다. 12주 동안의 연구 기간 동안 시험약과 대조약의 순응도는 95%이상으로 우수하였다. 양 군에 배정된 피험자의 평균 연령은 55~56세였고, BMI는 26kg/m2, HbA1c 7.8%였으며, 양 군의 피험자 특성은 유의한 차이가 없었다. 이들은 전반적으로 한국인 평균 2형 당뇨병 환자의 특성을 잘 반영하고 있는 것으로 보인다. 

 

연구 결과, 12주 후 evogliptin과 linagliptin 모두 HbA1c를 유의하게 감소시켰으며, linagliptin에 대한 evogliptin의 비열등성이 입증되었다. HbA1c가 7.0% 이하로 조절된 피험자 비율은 evogliptin 군이 68.0%, linagliptin 군은 67.3%로 우수하였고, HbA1c 6.5% 이하로 조절된 비율은 각각 44.0%, 36.5%로 큰 차이가 없었다. <그림 1>

 

FPG 역시 12주 동안 양 군 모두 유의하게 감소하였으며, 양 군 사이에 유의한 차이는 없었다. 신장 지표인 UACR, eGFR, NAG, Nephrin 중 NAG에 있어 Evogliptin 군에서 12주 후 유의하게 감소하였으나 역시 양 군 간 의미 있는 차이는 없었다. 

 

연구 기간 중 두 약물의 내약성은 우수하였다. Evogliptin 군에서는 증상이 있는 저혈당이 1건도 발생하지 않았고 linagliptin 군에서도 단 1건만 보고되었다. Rescue therapy로 metoformin을 투여해야 했던 피험자는 evogliptin 군은 없었고 linagliptin 군은 3명이 있었다. 



결론 및 요약

Evogliptin군과 linagliptin 군의 HbA1c는 각각 0.85%, 0.75% 감소하였으며, 이 연구를 통해 linagliptin 대비 evogliptin의 비열등성(non-inferiority)를 충분히 입증할 수 있었다. 12주 후 HbA1c가 6.5% 이하로 조절된 피험자 비율은 evogliptin 군 44.0%, linagliptin 군 36.5%으로 우수하였다. 약물의 내약성도 우수하였고, 양 군의 이상반응 발생률은 동등한 수준이었다. 

이 연구에서 evogliptin은 12주 동안 HbA1c를 0.85% 유의하게 감소시켰고, 그 효과는 linagliptin과 동등하였다. 아울러, 중증 이상반응은 유발하지 않았다는 점에서 한국인 2형 당뇨병 환자 치료에 안전하고 효과적이라 할 수 있겠다. ▣

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