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한국인의 당뇨병 치료에 적합한 lobeglitazone
제31차 대한당뇨병학회 춘계학술대회 Satellite Symposia Breakfast Symposium, 2018년 5월5일(토)
후생신보 기사입력  2018/07/02 [11:49]
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▲ 좌장 강성구 교수(순천향의대)     © 후생신보


서양인의 주된 당뇨병 발병 원인은 인슐린 저항성인데 비해 우리나라 환자들은 인슐린 분비능 저하가 주된 원인이라 여겨져 왔다. 그러나 최근에는 식생활이 서구화됨에 따라 서양인과 비슷하게 인슐린 저항성이 점차 부각되고  있고, 지방간을 동반하고 있는 당뇨병 환자도 크게 증가하였다. 이런 상황에서 인슐린 저항성을 개선시키고 지방간 개선 효과까지 기대할 수 있는 새로운 TZD인 lobeglitazone이 주목 받고 있다. 최근 우리나라 당뇨병 환자는 어떤 특징을 가지고 있는지 살펴보고, lobeglitazone의 주요 임상 연구 결과를 중심으로 당뇨병 치료에 어떻게 활용할 수 있을지 정리해 본다.

 

 

 

2형 당뇨병 치료제로서 새로운 TZD에 대한 고찰

▲ 연자 이용호 교수(연세의대)     © 후생신보


우리나라 당뇨병 환자 특성이 어떻게 달라지고 있는지 살펴보고, 새로운 TZD(thiazolidinedione)인 lobeglitazone의 주요 임상 연구에 대해 정리해 보겠다.

 

우리나라 2형 당뇨병 환자의 특징

2형 당뇨병 환자 4명 중 3명은 인슐린 저항성(insulin resistance)을 동반하고 있다. 2007년 국내에서 진행된 연구에 따르면, 인슐린 부하 검사를 통해 Kitt 2.5%/분 미만의 인슐린 저항성이 있는 당뇨병 환자가 전체 당뇨병 환자의 70.6%를 차지하였다(Diabet Res Clin Pract, 2007). 이와 같이 우리나라 당뇨병 환자들도 기저에 인슐린 저항성을 동반하는 비율이 점차 증가하고 있다.

 

또 한가지 특징은 당뇨병을 진단받는 환자들의 평균 연령이 점차 낮아 지고 있다는 점이다. 70세 이후에 당뇨병을 진단 받은 환자들의 BMI는 24.4인데 비해, 30세 이전에 당뇨병을 진단 받은 환자들은 30.4로 훨씬 높다. 즉, 젊은 나이에 당뇨병을 진단 받는 환자들은 비만도가 높다는 것을 알 수 있다(Endocrinol Metab, 2015). 비만도가 높을수록 인슐린 저항성을 동반하는 비율이 증가하며, BMI 30 이상인 경우 인슐린 저항성 동반률이 86.4%에 이른다는 보고가 있다(IDF, 2017). 

 

최근 우리나라도 비만률이 증가하는 만큼 복부 비만도 증가하고 있고, 체중이 정상이더라도 복부 비만인 경우도 많으므로 인슐린 저항성에 초점을 맞춘 당뇨병 치료의 중요성이 더욱 부각되고 있다. 우리나라 당뇨병 환자의 50~70%는 비알코올성 지방간(NAFLD; non-alcoholic fatty liver disease)을 동반하고 있으며(JCEM, 2014), 이 비율은 전 세계적으로 볼 때 비교적 높은 편에 속한다.

 

인슐린 저항성과 TZD

인슐린 저항성이란 쉽게 말해 혈중의 포도당이 세포 내로 잘 전달되지 않는 상황을 말한다. 인슐린 저항성이 생기면 당뇨병 발병 위험이 증가할 뿐만 아니라 심혈관 질환도 증가한다. PPAR-γ agonist로 작용하는 TZD는 인슐린 저항성 개선에 중요한 역할을 한다. 또한 TZD는 지방 조직에서 새로운 지방세포 분화를 촉진하고 인슐린 감수성(insulin sensitivity)을 증가시키며, 근육의 포도당 이용을 촉진한다. 아울러, 간에서 당 합성을 감소시키며 베타세포(β-cell)의 인슐린 분비능에 미치는 영향에 대한 보고도 활발하다.

 

TZD는 당 독성(glucose toxicity)를 감소시키고 PPAR-γ agonist로 작용하여 β-cell의 사멸(apoptosis)을 저해한다(Drugs, 2005). 이와 같이 TZD는 당뇨병에서 가장 중요한 췌장 β-cell의 기능을 유지하는 데 도움을 준다. 지난 해 발표된 2017 대한당뇨병학회 가이드라인에 따르면, TZD는 혈당 강하 효과가 우수하고 심혈관계에도 긍정적인 영향을 미치는 것으로 제시되었고, metformin 이후의 2차 약물로 유용하게 투여할 수 있다.

 

Lobeglitazone의 주요 임상 연구

Lobeglitazone의 3상 임상 연구를 먼저 살펴보겠다(Diabetes Obes Metab, 2015). Metformin으로 혈당이 충분히 조절되지 않는 당뇨병 환자 253명에게 lobeglitazone 또는 pioglitazone을 추가로 투여할 때 유효성과 안전성을 비교하였다. 피험자들은 metformin/lobeglitazone 군 또는 metformin/pioglitazone 군으로 무작위 배정되어 6개월 간 약물을 복용하고, 그 후에는 52주까지 교차 투여하였다. 24주 후 양 군의 HbA1c는 0.8% 감소하였고, 연구 시작 전 7.8%였던 HbA1c는 24주 후 6.9%로 감소하여 52주까지 유지되었다. <그림 1>

 

인슐린 저항성을 의미하는 HOMA-IR은 metformin/pioglitazone 군 1.3, metformin/lobeglitazone 군 1.5 감소하였고, 이는 연구시작 전에 비해 36% 정도 감소한 것이다. β-cell 기능을 반영하는 HOMA-β는 양 군 모두 16.7% 정도 증가함을 볼 수 있었다. 한편, metformin/lobeglitazone 군의 지질 변화도 분석해 보았다. 그 결과, TG는 10.4%, sd LDL-C은 29.5% 감소하였고, HDL-C은 10.1% 증가하였다. 

 

다음은 NAFLD를 동반한 당뇨병 환자에서 lobeglitazone의 유효성과 안전성을 평가한 ELEGANCE 연구(J Korean Med Sci, 2017)이다. Pioglitazone이 NASH(non-alcoholic steatohepatitis)에 유의한 치료효과가 있음이 유럽과 미국의 간 학회에서 이미 발표된 바 있다. 따라서 당뇨병을 동반한 NASH 환자에게는 TZD 투여가 권고되고 있다. ELEGANCE 연구는 NAFLD를 동반한 당뇨병 환자에게 24주 간 lobeglitazone을 투여한 후 간 내 지방량(CAP)을 분석하였다. 그 결과, lobeglitazone 투여 전에 비해 313.4에서 297.7로  간 내 지방량이 5.0% 유의하게 감소하였다(p=0.016). 또한 피험자들의 ALT도 44에서 30으로 유의하게 감소하였다(p<0.001).

 

그러면 TZD는 어떤 약물과 병용하는 것이 효과적일까? 약물의 작용 기전을 고려할 때 TZD는 DPP-4 inhibitor와 상호 보완적이다. 실제로 TZD 또는 DPP-4 inhibitor를 단독으로 투여할 때보다 이 둘을 함께 투여하면 HbA1c를 0.5% 더 낮출 수 있음이 보고되었다(Diabetes Obes Metab, 2014). 실제 임상에서 진행된 lobeglitazone을 투여한 환자들에 대한 후향적 연구도 살펴보겠다(Diabetes Metab, 2017).

 

이 연구는 lobeglitazone을 1년 정도 투여 중인 당뇨병 환자 423명을 대상으로 약물 반응에 영향을 미치는 매개 변수를 확인하기 위해 진행되었다. 피험자들의 평균 연령은 62.7세, 남자가 60.3%로 더 많았다. HbA1c가 1% 이상 감소한 환자를 치료 반응이 우수하다고 간주하였으며, 피험자들은 lobeglitazone 투여 후 HbA1c가 평균 0.6% 감소하였다. 다양한 변수에 대한 회귀 분석(regression analysis) 결과, BMI가 높을수록 lobeglitazone 투여에 따른 HbA1c 강하 효과가 더 컸고, 당뇨병 유병 기간이 짧을수록, 투여 전 HbA1c와 공복 C-peptide가 높을수록 lobeglitazone의 효과가 우수하였다. 이는 인슐린 저항성이 크고 아직 β-cell의 인슐린 분비능이 남아 있는 비교적 초기 당뇨병 환자에서 TZD의 효과가 두드러짐을 의미한다. 또한 어떤 약물과 병용하느냐에 따라서도 HbA1c 강하 효과의 차이가 있었다. 

 

Lobeglitazone 단독, metformin, SU(sulfonylureas) 또는 DPP-4 inhibitor와의 병용 요법을 비교한 결과, 통계적인 의미는 없었으나 DPP-4 inhibitor와 병용 시 HbA1c 강하 효과가 가장 뛰어났다. 3제 요법을 비교하면, metformin/SU/lobeglitazone 보다는 metformin/DPP-4 inhibitor/lobeglitazone 투여 시 HbA1c가 0.5% 의미 있게 더 감소하였다. 따라서 3제 요법 시에는 metformin/DPP-4 inhibitor/lobeglitazone이 상호 보완적이고 가장 효과적인 것으로 보인다. 

 

한편, 피험자들의 약물 요법을 metformin 유무, SU 유무, DPP-4 inhibitor의 유무에 따라 나누고, 그에 따른 혈당 조절 효과를 비교하였다. 그 결과, DPP-4 inhibitor 유무에 따른 HbA1c 강하 효과 차이가 가장 컸다. 

 

다음은 고식적인 단계적 혈당 강하 요법과 처음부터 3제 요법(metformin/sitagliptin/lobeglitazone)으로 시작하는 적극적인 혈당 강하 요법을 비교한 연구이다(ADA, 2017). 

 

연구 초기 HbA1c 강하 효과는 SU를 포함한 단계적 혈당 강하군이 더 우수한 것처럼 보였으나 1년 동안 HbA1c 강하 효과가 유지된 군은 오히려 3제 요법군이었다. 또한 환자들이 가장 힘들어 하는 저혈당 발생률은 SU를 포함하지 않은 3제 요법군이 유의하게 적었다. <그림 2>

 

아울러, 인슐린 저항성과 분비능을 의미하는 HOMA-IR 및 HOMA-β 모두 3제 요법군에서 유의하게 개선되었고, 단백뇨 개선 효과(urine ACR)도 단계적 혈당 강하군보다 3제 요법군이 우수하였다. 

 

TZD 관련 안전성 이슈

TZD 투여 시 가장 우려되는 이상반응 중 하나는 체중 증가이다. 이에 대한 연구를 보면, lobeglitazone과 pioglitazone 모두 약 1kg 정도의 체중 증가가 관찰되었으나, pioglitazone에 비해 lobeglitazone이 다소 적은 편이다(Diabetes Obesity and Metabolism, 2015). 또 한가지 중요한 이슈는 방광암 발생률을 증가시키는가 이다. Pioglitazone은 동물 실험에서 이행 세포암(transitional cell carcinoma)을 증가시켰으나 lobeglitazone은 동물 실험에서도 암 발생이 1건도 보고되지 않았다. 작용 기전 상 PPAR-γ agonist는 BMD를 저하시킬 수 있다. 

당뇨병 환자에서 lobeglitazone 투여 52주 후 BMD가 어떻게 달라지는 지 평가한 연구가 발표되었는데, lobeglitazone은 대퇴경부 및 고관절 BMD를 감소시키지 않았다(Diabetes Metab J, 2017). <그림 3>


 

결론

우리나라 당뇨병 환자들의 중요한 발병 원인은 인슐린 분비능 저하이지만 최근에는 그에 못지 않게 인슐린 저항성도 증가하고 있다. 이는 서구화된 식생활 등 때문인 것으로 보이며, 그에 따라 NAFLD를 동반하는 당뇨병 환자도 많이 증가하였다. 이런 상황에서 인슐린 저항성 개선에 따른 우수한 혈당 조절 효과와 NAFLD 개선 효과까지 기대할 수 있는 lobeglitazone은 매우 유용한 경구 혈당 강하제라 하겠다. 

특히, lobeglitazone은 BMI가 높은 비만 환자, 초기 당뇨병 환자, 인슐린 분비능이 비교적 양호한 환자에서 그 효과가 더욱 두드러지므로 앞으로 당뇨병 환자 치료에 유용하게 활용되기를 기대한다. ▣

 

 

 

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