광고
광고
38th KCR Annual Scientific Meeting and 12th International Symposium
2018년 5월 19일 Luncheon Symposium
후생신보 기사입력  2018/06/18 [13:22]
트위터 페이스북 카카오톡 필자의 다른기사 보기 인쇄하기 메일로 보내기 글자 크게 글자 작게

 

류마티스관절염은 대표적인 자가 면역 질환으로써, 면역 반응을 조절하는 다양한 기전의 치료    약물이 개발되어 있다. 최근 개발된 새로운 기전의 JAK inhibitor는 대규모 임상 연구에서 우수한 치료 효과와 안전성이 입증되어 류마티스관절염 치료에 유용하게 쓰일 것으로 기대되고 있는 약물이다. 이번 심포지엄에서는 JAK inhibitor는 무엇이며, baricitinib의 작용 기전과 특징을 정리해 본다. 아울러 주요 임상 연구 자료를 중심으로 baricitinib을 이용한 류마티스관절염 치료 전략에 대해서도 모색해 본다.

 

▲ 좌장 박원 교수(인하의대)     © 후생신보


 

 

RA 치료를 위한 새로운 옵션, Baricitinib

 

▲연자 Kevin Pile   (Western Sydney University, Australia)  © 후생신보


Baricitinib의 국내 허가 사항을 먼저 살펴보자. Baricitinib은 2017년 12월 식약처 승인을 받았고, JAK(janus kinase) 1 및 2 inhibitor이다. 국내 적응증은 ‘하나 이상의 DMARDs에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등도 내지 중증 활동성 RA’이다. 이 약은 단독 또는 MTX(methotrexate)와 병용 투여할 수 있으나 bDMARDs(biological DMARD)나 다른 JAK inhibitor와는 병용 투여할 수 없다. 통상적으로 1일 1회 4mg을 투여하지만 75세 이상의 고령 환자, 만성 또는 재발성 감염의 병력이 있는 환자에게는 1일 2mg이 적절하다. 또한 1일 4mg으로 질병 활성도가 지속적으로 조절되는 경우에도 2mg으로 감량할 수 있다. Creatinine clearance 30~60mL/min/1.73㎡으로 신 기능이 저하된 환자는 1일 2mg을 투여하고, 30mL/min/1.73㎡ 미만인 환자에게는 투여하지 않는다. 아울러 OAT3 inhibitor인 probenecid와 함께 투여할 때에도 1일 2mg으로 감량해야 한다. 

 

오늘 강의에서는 JAK이 어떤 효소이고 어떤 역할을 하는지 살펴보고, JAK inhibitor로써 baricitinib의 작용 기전과 baricitinib을 이용한 RA 치료 전략, baricitinib의 주요 임상 연구(RA-BEAM 연구 및 RA-BUILD 연구)에 대해서 정리한다. 

 

JAK이란 무엇인가?

JAK은 기본적으로 tyrosine kinase이다. JAK은 ATP와 같은 phosphate기를 갖고 있는 물질로부터 phosphate를 tyrosine에 옮겨주어 tyrosine을 인산화(phosphorylation)시키는 효소이다. JAK은 1990년대 Andrew가 발견하였고, 이 효소는 마치 두 얼굴을 가진 야누스처럼 두 가지 kinase, 동일한 domain(two kinase-like domain)을 갖고 있었으므로 Andrew는 야누스의 이름을 따서 이 효소를 ‘Janus Kinase(JAK)’라고 이름 붙였다. 

 

사람은 총 518개의 kinase 효소를 가지고 있는데, 그 중 4개(JAK 1, JAK 2, JAK 3, TYK2)가 JAK에 해당한다. JAK1, JAK2, TYK2는 우리 몸의 세포 어디에나 존재한다. 그러나 JAK3는 혈액 생성 세포, 골수 세포, 림프 세포에 선택적으로 존재하므로 특정 질환의 치료를 위한 약물의 작용점으로 활용할 수 있다. 이 효소들은 cytokine과 성장 인자(growth factor)의 세포 내 신호 전달에 필수적이다. JAK-STAT pathway는 다양한 자가 면역 반응과 연관되어 있다. 예를 들면, IL-6, IL-12, IL-23 등 여러가지 cytokine에 의한 신호 전달에 관여하며, 이 cytokine들은 단일클론 항체 의약품의 작용점이기도 하다. 따라서 JAK를 저해하면 자가 면역 반응을 직접적으로 억제하여 항염증 작용을 기대할 수 있을 것이다. 

 

Cytokine이 세포막에 있는 고유 수용체에 결합하면 그에 해당하는 한 쌍의 JAK이 수용체에 결합한다. 이 때 수용체에 결합하는 한 쌍의 JAK은 JAK1-JAK3처럼 각기 다른 JAK일 수 있고(hetero-dimer) JAK2-JAK2와 같이 동일한 JAK이 결합할 수도 있다(homo-dimer). 이와 같이 JAK이 수용체에 결합하면 ATP가 ADP로 변하면서 수용체에 인산기가 붙게 되고(phosphorylation), STAT(Signal Transducer and Activation of Transcription)을 끌어 당긴다. 인산화된 수용체에 STAT이 결합하면 STAT이 인산화되어 dimer를 형성하고, 세포 핵으로 들어가 더 많은 cytokine을 만들어 내도록 한다. 이것이 바로 JAK-STAT pathway이다. 이 과정이 지나치게 증가하면 phosphatase가 작용하여 인산기를 떼어냄으로써 적절한 수준을 유지하도록 조절한다.

 

또한 STAT 역시 JAK 활성을 억제하는 SOCS(Suppressors of Cytokine Signaling)을 생성하여 cytokine의 생성이 지나치게 증가하지 않도록 조절한다. JAK 1과 JAK2 inhibitor는 IL-6 및 IL-23, GM-CSF를 조절하며, JAK 3 inhibitor는 T cell과 NK cell을 조절한다. 따라서 JAK3 inhibitor는 면역 억제 작용을 나타낸다. 다양한 cytokine 수용체에 결합하는 고유의 JAK을 정리하면 다음 그림과 같다. <그림 1>에서 보는 바와 같이 각각의 cytokine 수용체에 결합하는 JAK은 각기 다르다. 

 

Baricitinib의 작용 기전과 특징

Baricitinib의 JAK1과 JAK2에 대한 선택성은 JAK3에 비해 10배, TYK2에 비해서는 100배 정도 강하다. JAK1 과 JAK2를 저해하면 RA(rheumatoid arthritis)에 의한 활동성 염증 반응을 일으키는 cytokine을 효과적으로 억제할 수 있다. 반면, GM-CSF와 EPO 수용체에는 JAK2가 결합하므로 JAK2를 저해하는 baricitinib은 백혈구 감소증을 유발할 수 있으나 RA-BEAM의 연구에 따르면 adalimumab과 큰 차이는 없는 것으로 보인다.

 

Baricitinib이 JAK1 효소와 어떻게 결합하는지 살펴보자. Baricitinib은 JAK 1 효소의 hinge region에 있는 ATP pocket에 비공유 결합으로 결합한다. 따라서 baricitinib의 혈중 농도가 증가할수록 ATP pocket에 더 많이 결합할 수 있으며, 최고 혈중 농도에 도달한 후에는 ATP pocket이 다시 ATP와 결합하는 가역적인 작용을 나타낸다. 

 

이와 같이 baricitinib은 JAK 조절에 있어서 ON/OFF 작용이 있는데, 이 점이 다른 JAK inhibitor와 가장 큰 차이점이라 생각한다. 이를 다시 정리하면, baricitinib은 JAK1 및 JAK2의 ATP pocket에 결합하여 인산화 반응이 진행되지 않도록 함으로써 cytokine에 의한 염증 반응을 저해한다고 볼 수 있다.

 

Baricitinib은 경구 투여 후 빠르게 흡수되며 1.5시간 이내에 최고 혈중 농도에 도달한다. RA 환자에서 반감기는 약 12시간이므로 투여 2일 후에는 정상 상태(steady-state)에 이른다. 75%는 신장으로 배설되므로 신기능에 따른 용량 조절이 필요하다. 중등도 신기능 저하 환자(creatinine clearance 30~60mL/min/1.73㎡)에게는 2mg으로 감량하고, 30mL/min/1.73㎡ 미만인 환자에게는 투여하지 않는다. OAT3 inhibitor인 probenecid와 함께 투여할 때에도 2mg으로 감량해야 한다. 경증~중등도 간 기능 저하 환자에서는 별도의 용량 조절이 필요 없으나, 중증 간 기능 저하 환자에 대한 연구 자료는 충분치 않다. 

 

경구 투여 후 baricitinib은 수 시간 동안만 cytokine signaling을 저해하는데, 이 점도 baricitinib 고유의 특징이라 할 수 있다. 전임상 연구에서 cytokine inhibition 정도를 반영하는 STAT3를 평가한 결과, baricitinib 투여 1~2시간 후 최고 억제 효과를 나타내며, 16~24시간 후 투여 전 수준으로 회복되었다. 

 

2016 EULAR RA 가이드라인에 따르면, RA 환자의 1차 치료제는 MTX이며, 필요에 따라 steroid를 단기간 병용할 수 있다. 이후 치료 목표까지 조절되지 않으면 통상적으로 csDMARD(conventional synthetic DMARD)로 교체하거나 추가할 것이다. 이후에도 치료 효과가 충분치 않다면 bDMARD를 추가하거나 JAK inhibitor를 추가하도록 하였다. 이후 재차 치료에 실패할 경우에는 다른 종류의 bDMARD로 교체하거나 JAK inhibitor 투여를 고려한다. 


 

Baricitinib의 주요 임상 연구

Baricitinib은 치료 경험이 전혀 없는 RA 환자부터 MTX, csDMARD 또는 TNF inhibitor에 실패한 환자 등 RA 치료 단계 별로 총 4건의 3상 임상 연구를 진행하였다. 

 

RA-BEGIN 연구(Arthritis Rheumatol, 2017)는 MTX 투여 경험이 없는 RA 환자를 대상으로 MTX 단독 요법, baricitinib 단독 요법 및 MTX/baricitinib 병용 요법의 유효성을 비교하였다. 

 

RA-BEAM 연구(NEJM, 2017)는 MTX로 잘 조절되지 않는 RA 환자에게 baricitinib 또는 adalimumab을 추가 투여할 때 유효성을 비교하였다. RA-BUILD 연구(Ann Rheum Dis, 2017)는 csDMARD로 잘 치료되지 않는 RA 환자에게 baricitinib 2mg 또는 4mg을 추가 투여하였고, RA-BEACON 연구(NEJM, 2016)도 TNF inhibitor로 치료 효과가 충분치 않은 환자에게 baricitinib 2mg 또는 4mg을 투여하면서 유효성을 비교하였다. 참고로, RA-BEYOND 연구는 baricitinib 장기 투여 시 유효성과 안전성을 평가하기 위한 연장 연구이다. 이상을 요약하면 다음 그림과 같다. 이 중 RA-BEAM 연구와 RA-BUILD 연구에 대해 좀 더 자세히 살펴보겠다. <그림 2>


 

1) RA-BEAM 연구

MTX로 잘 조절되지 않는 RA 환자를 대상으로 하였고, 피험자들은 기존에 복용하던 MTX를 그대로 유지하도록 하였다. 피험자의 80%는 MTX를 단독으로 투여 중이었고 나머지 20%는 MTX와 csDMARD를 함께 투여 중이었다. 피험자들은 3개 이상의 관절 미란을 가지고 있어야 하며, 관절 미란이 1~2개인 경우에는 RF 또는 ACPA가 양성인 경우 피험자로 선정하였다.

 

또한 hsCRP는 6mg/L 이상이어야 했다. 반면, bDMARD 투여 경험이 있는 환자는 배제하였다. 피험자들은 위약군(MTX 단독군), baricitinib 4mg군(baricitinib/MTX 군) 또는 adalimumab 군(adalimumab/MTX 군)으로 3:3:2의 비율로 무작위 배정되었고, 52주 간 연구를 진행하였다. 16주 후 치료 반응이 충분치 않은 피험자에게는 baricitinib 4mg을 투여할 수 있도록 하였고, 24주 후부터는 위약군의 피험자에게도 baricitinib 4mg을 추가로 투여하였다. 

 

모든 시험약은 이중 맹검으로 피험자에게 투여되었고, 이는 연구 종료까지 유지되었다. Primary endpoint는 12주 후 ACR20 도달률로 하였고, secondary endpoint는 24주 후 방사선학적 개선 효과를 비교하였고, 12주 후 질병 활성도와 환자와 의사의 Global Assessment of Disease Activity, DAS28, SDAI 등을 비교하였다. 

 

또한 12주 후 baricitinib 군과 adalimumab 군의 DAS28-hsCRP도 함께 비교하였다. 세 군에 피험자 비율을 다르게 배정한 이유는 primary endpoint인 12주 후 ACR20 도달률을 비교하기 위한 통계적 검증력을 얻기 위함이었다. 위약군은 예상대로 16주 후 효과가 충분치 않아 baricitinib으로 교체한 피험자가 세 군 중 가장 많았으나(27%), 52주 간의 연구를 모두 완료한 피험자 비율은 83%로 큰 차이는 없었다. Baricitinib 군과 adalimumab 군은 각각 88%, 87%의 피험자가 연구를 완료하였다. 세 군에 배정된 피험자들의 평균 RA 유병 기간은 10년으로 다른 연구에 비해 긴 편이었고, RF 및 ACPA 양성인 비율도 90% 정도로 높았으므로 대부분이 예후가 좋지 않을 것으로 예상되는 환자들이었다. 

 

또한 DAS28-hsCRP와 SDAI도 높은 상태였다. Primary endpoint 분석 결과, 12주, 24주, 52주 후 baricitinib과 adalimumab 모두 위약 대비 ACR20 도달률이 유의하게 높았다. 이 연구의 목적은 baricitinib과 adalimumab을 비교하기 위함이었으므로 이 두 약물을 비교하였을 때, baricitinib은 adalimumab보다 ACR20 도달률이 유의하게 우수하였다. <그림 3>

 

Secondary endpoint로 평가한 방사선학적 개선 효과는 mTSS(Modified Total Sharp Score)와 골 미란 점수(erosion score), 관절의 좁아짐(joint space narrowing)으로 비교하였다. 24주 후 위약 군에 비해 baricitinib 군과 adalimumab 군 모두 방사선학적 지표가 유의하게 감소하였고, 이는 52주 후에도 마찬가지였다.

 

Baricitinib 군과 adalimumab 군 간에는 의미 있는 차이가 없었다. mTSS를 이용하여 24주 동안 방사선학적 진행이 없는 환자 비율도 평가해 보았다. mTSS가 SDC(smallest detectable change) 1.2 미만인 비율을 보면, 위약군은 약 18%의 피험자가 방사선학적 진행을 보인데 비해 baricitinib 군과 adalimumab 군은 그 비율이 7~8% 정도로 위약군 보다 유의하게 낮았다(p<0.001).

 

HAQ-DI(Health Assessment Questionnaire Disability Index)를 보면, baricitinib과 adalimumab 모두 약물 투여 2~4주 이내에 위약 보다 현저하게 감소함을 볼 수 있다. 특히 baricitinib의 HAQ-DI 감소 효과는 adalimumab보다 통계적으로 의미 있게 우수하였으며, 연구 종료 시까지 그 효과는 꾸준히 유지되었다. 

 

SDAI(Simplified Disease Activity Index) 3.3 미만 관해 기준으로는 baricitinib 군과 adalimumab 군 간에 유의미한 차이는 없었으나 다만, SDAI 11 미만 낮은 질병활성도 기준으로는 adalimumab 군 대비 12주차에서 통계적으로 유의한 차이를 보였다. DAS28은 약물 투여 2~4주 이내에 빠르게 감소하였는데, 감소 효과는 baricitinib이 위약 및 adalimumab에 비해 유의하게 우수하였다. 

 

또한 그 효과가 52주간 꾸준히 유지되었고, 12주 후 baricitinib의 DAS28-hsCRP 감소 효과는 adalimumab와 비교할 때 우월함(superiority)을 입증할 수 있었다. DAS28-hsCRP 및 DAS28-ESR을 비교한 결과에서도 baricitinib과 adalimumab 모두 위약과 비교할 때 의미 있는 차이를 나타내었다. 환자가 느끼는 치료 결과는 이른 아침 관절의 뻣뻣한 시간과 중증도로 비교해 보았다. Baricitinib은 adalimumab보다 관절이 뻣뻣한 시간을 빠르게 감소시켰고, baricitinib의 증상 개선 효과는 adalimumab보다 유의하게 우수하였다.

 

Baricitinib은 가장 심한 관절의 피로(worst tiredness)와 통증(worst pain)을 투여 2~4주 이내에 adalimumab보다 빠르고 효과적으로 호전시켰고, 그 효과는 12주 동안 안정적으로 유지되었다. 52주의 연구 기간 동안 ACR20에 도달한 피험자 비율을 조사해 보면, 12주 차에는 ACR20, ACR50, ACR70 모두 baricitinib이 adalimumab 대비 통계적으로 유의한 차이를 보였고, 24주 차에는 ACR20과 ACR70에서, 52주 차에는 ACR20과 ACR50에서 baricitinib이 adalimumab 대비 통계적으로 유의한 차이를 보였다. Baricitinib은 IL-6 inhibitor인 tocilizumab과 달리 12주, 24주, 52주 시점 모두 SDAI(simplified disease activity index)와 CDAI(clinical disease activity index)로 평가한 관해 도달 효과가 꾸준히 유지되었다. 

 

안전성 평가 결과도 살펴보자. 0~24주까지 중증 이상반응 발생률은 위약군과 baricitinib군이 adalimumab군에 비해 높은 편이었다. 중증 감염 발생률은 baricitinib군과 adalimumab 군이 위약군보다 다소 높았으나 두 약물이 면역 반응을 억제하는 약물임을 고려하면 어느 정도 예상할 수 있는 이상반응이라 할 수 있다. 같은 기간 동안 adalimumab 군의 hemoglobin은 유의하게 증가하였으나 위약군과 baricitinib 군은 비슷한 수준이었고, baricitinib 군의 호중구도 약간 감소하였으나 adalimumab군은 더 많이 감소하였다. 

 

림프구는 adalimumab 군에서 유의하게 증가하였고 혈소판은 위약군과 adalimumab 군은 감소하였으나 baricitinib 군은 오히려 증가함을 알 수 있었다. Baricitinib 군과 adalimumab 군 모두 ALT와 creatinine이 증가하였고, CPK는 baricitinib 군보다 adalimumab 군에서 더 많이 증가하였다. 또한 두 약물 모두 LDL-C과 HDL-C을 증가시켰다. 이 연구는 위약군에게 24주까지만 위약을 투여하였고, 치료 효과가 충분치 않은 피험자에게는 16주부터 baricitinib을 투여할 수 있도록 하였다. 따라서 위약군과 시험군의 정확한 비교에는 다소 한계가 있을 수 있다.

 

단, 16주 이후 baricitinib으로 교체한 피험자에게도 맹검은 유지하도록 하였다. 또한 이 연구는 MTX에 잘 반응하지 않는 피험자를 대상으로 하였으므로 MTX 이외의 다른 csDMARD를 투여한 피험자 비율이 15% 안팎으로 매우 적었다. 따라서 MTX 외의 다른 csDMARD와 baricitinib 병용 용법의 효과를 평가하는 데에는 어려움이 있다. 

 

결론적으로 이 연구는 MTX에 잘 반응하지 않는 RA 환자에서 baricitinib과 adalimumab을 비교하기 위한 연구라 할 수 있다. 12주 후 baricitinib의 ACR20 도달률 및 DAS28-hsCRP 개선 효과는 위약뿐만 아니라 adalimumab보다 우수하였다. 또한 baricitinib은 위약 및 adalimumab보다 RA 증상 개선 효과가 빠르고, 관해 도달률이 높다는 점이 큰 장점이라 생각한다. 52주의 연구 기간 동안 baricitinib의 내약성은 우수한 편이었으며, 감염을 비롯한 이상반응 발생률은 baricitinib과 adalimumab 모두 위약보다는 높았다. 아울러, 두 약물 투여군 모두 호중구는 약간 감소하였고 ALT, creatinine는 증가하였으나 정상 범위를 벗어나는 수준은 아니었으며 LDL-C 및 HDL-C도 다소 증가하였다. 

 

2) RA-BUILD 연구

이 연구는 24주 동안 진행되었고, 1가지 이상의 csDMARD에 잘 반응하지 않는 RA 환자를 대상으로 하였으며, 피험자의 55%는 2가지 이상의 csDMARD를 투여 중이었다. 피험자들은 연구 참여 이전에 투여 중인 MTX와 csDMARD를 계속 유지하도록 하였고, 위약, baricitinib 2mg 또는 baricitinib 4mg 투여군으로 무작위 배정되었다. 

 

위약군에 배정된 피험자의 50%는 MTX 단독 투여 중이었고 25%는 MTX와 다른 csDMARD를 병용하고 있었다. 따라서 MTX 외의 csDMARD를 단독 투여 중인 피험자는 그리 많지 않았다. hsCRP 3.6mg/L 이상인 환자를 피험자로 선정하였으므로 RA-BEAM 연구에 비해서는 다소 완화된 피험자 선정 기준을 적용하였다. Primary endpoint는 12주 후 ACR20 도달률로 하였고, RA-BEAM 연구와 마찬가지로 16주 후 치료 효과가 충분치 않을 때에는 baricitinib 4mg을 투여하도록 하였다. 

 

피험자들의 평균 유병 기간은 RA-BEAM 연구에 비해 짧았고 ACPA 및 RF 양성인 피험자 비율도 75% 정도였으므로 RA-BEAM 연구(90%)에 비해 낮았다. 미란이 있는 관절의 개수(1개 이상) 역시 RA-BEAM 연구보다 적었다. 연구 결과, 12주 및 24주 시점에서 평가한 ACR 20, ACR50, ACR70 도달률 모두 위약군에 비해 baricitinib 2mg, 4mg 군이 유의하게 우수하였다. <그림 4>

 

24주 후 mTSS는 baricitinib 2mg, 4mg 군 모두 위약군에 비해 유의하게 감소하였으나 미란이 있는 관절의 개수는 baricitinib 4mg만 위약과 의미 있는 차이를 보였다. 또한 24주 후 mTSS의 SDC가 1.2 이하인 피험자 비율도 baricitinib 4mg는 위약과 유의한 차이를 나타내었으나 baricitinib 2mg은 통계적으로 유의한 차이를 입증하지 못하였다. 따라서 baricitinib 4mg은 RA 환자의 방사선학적 진행을 의미 있게 억제한다고 볼 수 있다. 

 

전반적인 이상반응 발생률은 위약보다 baricitinib 2mg 및 4mg군이 낮은 것처럼 보이지만 치료와 관계된 이상반응 발생률은 위약과 비슷한 수준이었다. 단, 중증 감염 발생률은 예상했던 바와 같이 baricitinib 4mg이 가장 높았다. Herpes zoster 감염 역시 위약에 비해 baricitinib 2mg 및 4mg 투여 시 더 많이 발생하였다. 

 

RA-BUILD 연구는 csDMARD 치료에 충분히 반응하지 않는 활동성 RA 환자를 대상으로 하였고, baricitinib은 RA 환자의 방사선학적 진행과 관절의 구조적 손상을 억제하는 효과를 나타내었다. 특히, baricitinib 2mg보다는 4mg 투여 시 보다 의미 있는 결과를 얻을 수 있었다. RA-BEAM 연구와 RA-BUILD 연구에서 baricitinib은 RA 증상을 빠르게 호전시켰으며, 안전성과 내약성도 우수함을 충분히 입증할 수 있었다. 

 

마지막으로 baricitinib의 이상반응에 대해 간략하게 정리하겠다. Baricitinib은 creatinine을 약간 증가시키지만 정상 범위 이상으로 증가시키지는 않으며, LDL-C과 HDL-C이 증가하는 것은 IL-6 inhibitor와 유사한 이상반응이다. 또한 CK가 약간 증가하지만 근육 관련 이상반응을 유발하지는 않았다. 아시아인에서는 특히 Herpes zoster 감염이 중요한데, baricitinib은 위약에 비해 Herpes zoster 감염 위험을 3~4배 증가시켰음을 참고할 필요가 있다. 아울러, baricitinib을 투여한 피험자의 5~8%에서 파종성 감염(disseminated disease)으로 나타났다. 그러나 baricitinib 투여를 반복하면서 Herpes zoster 감염율은 감소하므로 감염 위험이 큰 투여 초기에 면밀한 관찰이 필요하겠다. 

 

Baricitinib 투여 시 Herpes zoster 감염율은 환자 100명 당 연간 3~4명 정도로 볼 수 있다. 참고로 TNF inhibitor의 Herpes zoster 감염율은 환자 100명 당 연간 1.2~1.4명으로 알려져 있으며, 이는 90세 이상 인구의 Herpes zoster 감염율과 비슷한 수준이다. 내년에는 대상포진 예방을 위한 사백신이 출시된다고 하므로 RA 환자들은 치료 초기에 백신을 접종하는 것이 좋겠고, Herpes zoster 감염도 줄일 수 있을 것으로 기대한다. 

 

임상 연구 자료를 보면, baricitinib 투여 12주 후 hemoglobin이 약간 감소하고 혈소판은 증가하며 림프구와 호중구에 대한 영향은 크지 않았다. 혈소판은 12주 시점 후 15~20% 가량 증가했다가 점차 감소하여 연구 이전 수준으로 회복되었다. Baricitinib 투여에 따른 혈소판 증가 정도는 용량에 의존적인 경향을 보였으나 혈전증을 유발할 만큼 혈소판이 증가한 소수의 피험자와의 상관 관계는 뚜렷하지 않았다. 

 

Baricitinib의 DVT 발생률은 환자 100명 당 연간 0.5~3명 정도였고, 이는 다른 RA 연구에서 보고된 시험약의 DVT 발생률과 비슷한 수준이었다. 단, 혈전증이나 폐 색전증(pulmonary embolism) 위험이 큰 RA 환자에게는 baricitinib을 피하는 것이 좋다. 또한 거동이 힘든 고령 환자나 암 환자, DVT 과거력이 있는 환자에서 혈전증이 쉽게 발생하므로 신중하게 투여해야 한다. 현재까지 연구에서 baricitinib 투여 기간이 길수록 혈전증 발생 위험이 증가한다고 보기는 어려우며, 앞으로 보다 장기적인 연구를 통해 이에 대한 근거 자료를 확보할 필요가 있겠다. ▣

 


 

Q&A

Q : JAK inhibitor는 새로운 기전의 RA 치료제이다. Tofacitinib과 차별화되는 baricitinib 고유의 장점은 무엇이 있는가?

 

A : 아주 중요한 질문이다. JAK inhibitor를 선택할 때 두 가지 옵션이 있다. Tofacitinib 역시 매우 효과적인 JAK inhibitor이다. 단, tofacitinib의 임상 연구 자료를 보면, adalimumab/MTX 병용 요법과 비교할 때 tofacitinib의 비열등(non-inferiority)을 입증하였다. 그러나 baricitinib은 RA-BEAM 연구에서 adalimumab/MTX 병용 요법 대비 ARC20 도달률과 DAS28 감소 효과가 우월함(superiority)을 입증하였고 방사선학적 개선 효과는 동등한 수준이었다는 차이가 있다. 즉, tofacitinib은 adalimumab 대비 비열등성을 입증하였고 baricitinib은 우월함을 입증하였다는 점이 가장 큰 차이점이자 baricitinib 고유의 장점이라 생각한다. ▣

 

필자의 다른기사메일로 보내기인쇄하기 무단전재 및 재배포 금지. ⓒ 후생신보
닉네임 패스워드 도배방지 숫자 입력
내용
기사 내용과 관련이 없는 글, 욕설을 사용하는 등 타인의 명예를 훼손하는 글은 관리자에 의해 예고 없이 임의 삭제될 수 있으므로 주의하시기 바랍니다.